Патогенетичне обґрунтування застосування рапаміцину та піоглітазону з метою корекції діабет-асоційованих проявів у щурів із пентиленететразоловим кіндлінгом

Abstract

Порушення регуляції метаболізму глюкози лежить в основі перехресних механізмів системних ускладнень при діабеті та підвищує судомну готовність мозку при епілепсії. Мета роботи – дослідження діабет-подібних проявів за індексом інсулінорезистентності, рівнем транзієнтного рецепторного потенціалу ванілоїдного типу 1, морфологічними характеристиками міокарда та печінки у щурів з хронічним епілептичним синдромом на тлі застосування рапаміцину та піоглітазону. Матеріали та методи. Щурам лінії Вістар вводили пентиленететразол протягом двадцяти однієї доби до досягнення повністю розвинених судом у контрольній групі. Кіндлінг викликали щодобовим застосуванням пентиленететразолу дозою 35,0 мг/кг, в/очеревинно протягом трьох тижнів. Лікування рапаміцином та піоглітазоном проводили у відповідних групах щоденно, починаючи після одинадцятої інʼєкції пентиленететразолу, з подальшим оцінюванням судом. Згодом здійснювали забір зразків крові та тканин для біохімічного й патоморфологічного аналізу. Результати. У групі комбінованого лікування рапаміцином та піоглітазоном пʼять із семи тварин були захищені від генералізованих судом. Рівень глюкози натще у кіндлінгових щурів був на 28,6% вищим, ніж у контролі, а вміст інсуліну – вищим на 47,0%. Індекс інсулінорезистентності перевищував контрольні значення на 62,0%. Комбіноване лікування викликало достовірне зниження значення показника інсулінорезистентності порівняно з пентиленететразол-кіндлінговими тваринами – на 33,0%. Вміст ванілоїдних рецепторів першого типу у тканині мозку кіндлінгових щурів значно перевищував такий у контролі (на 40,5%), але знижувався (на 38,0%) після комбінованої терапії. У міокарді кіндлінгових щурів виявлялися мікрокрововиливи та потовщення кардіоміоцитів, тоді як у тканині печінки спостерігався перивенулярний фіброз з інфільтрацією клітинами Купфера. Зазначені патоморфологічні зміни попереджалися за допомогою комбінованого лікування. Висновки. У щурів із повністю розвиненим кіндлінгом спостерігалися гіперглікемія натще, підвищення рівня інсуліну в сироватці крові, збільшення вмісту ванілоїдних рецепторів першого типу у тканині мозку, мікрокрововиливи у міокарді з потовщенням кардіоміоцитів та перивенулярний фіброз з інфільтрацією клітинами Купфера у печінці. Короткочасний курс піоглітазону запобігав переліченим порушенням і знижував тяжкість судом, причому ці ефекти посилювалися при сумісному застосуванні з рапаміцином.

Dysregulation of glucose metabolism underlies the cross-talk mechanisms of systemic complications in diabetes and increases brain seizure susceptibility in epilepsy. Purpose – study of diabetes-like manifestations assessed by the insulin resistance index, transient receptor potential vanilloid 1 level, and morphological characteristics of the myocardium and liver in rats with chronic epileptic syndrome treated with rapamycin and pioglitazone. Materials and Methods. Wistar rats were administered pentylenetetrazole for twenty-one days until fully developed convulsions were achieved in the control group. Kindling was induced by daily administration of pentylenetetrazole at a dose of 35.0 mg/kg, i.p., for three weeks. Treatment with rapamycin and pioglitazone was performed in corresponding groups daily, starting after the eleventh pentylenetetrazole injection, followed by seizure assessment. Subsequent collection of blood and tissue samples was performed for biochemical and histomorphological analysis. Results. Five out of seven animals treated with combined rapamycin and pioglitazone were protected from generalized seizures. Fasting glucose levels were higher in pentylenetetrazole-kindled rats than in controls by 28.6%, and insulin content was higher by 47.0%. The homeostasis model assessment of insulin resistance index was higher by 62.0%. Combined treatment resulted in a significant reduction of the insulin resistance index by 33.0% compared to pentylenetetrazole-kindled animals. Brain transient receptor potential vanilloid type 1 content in kindled rats significantly exceeded that of controls (by 40.5%), but was reduced (by 38.0%) following combined therapy. Myocardial tissue in kindled rats exhibited microhaemorrhages and cardiomyocyte thickening, while liver tissue showed perivenular fibrosis with Kupffer cell infiltration. These pathomorphological changes were prevented by combined treatment. Conclusions. Fasting hyperglycaemia, elevated serum insulin, increased transient receptor potential vanilloid type 1 levels in brain tissue, microhaemorrhages in myocardium with thickened cardiomyocytes, and perivenular fibrosis with Kupffer cell infiltration in the liver were observed in rats with fully developed kindling. A short-term pioglitazone course prevented the listed impairments, reduced seizure severity, and the effects were intensified by rapamycin.