Оцінка індексу проліферативної активності пухлини PCNA при різноманітних шляхах доставки поліхіміотерапевтичних препаратів у пацієнток з місцеворозповсюдженим раком молочної залози

Abstract

Рак молочної залози (РМЗ) є одним з найбільш актуальних питань сучасної онкології, так як займає лідируючі позиції серед причин смертності та втрати працездатності у жінок. Особливе місце в структурі даної патології посідають місцево-розповсюджені форми злоякісної пухлини, при яких ефективність використовуваних методів лікування вкрай мала, а прогноз досить несприятливий. Це обумовлює актуальність пошуку нових методів діагностики та лікування таких пацієнток. В цьому дослідженні нами була визначена роль неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхімієтерапії (ПХТ) при первинно неоперабельних формах РМЗ. Для визначення та прогнозування ефективності цього методу лікування ми використали проліферативну активність пухлини. В ході дослідження вивчалася експресія маркеру ядерної проліферації (ядерний антиген проліферуючих клітин, PCNA) з метою прогностичної та діагностичної оцінки з огляду на незадовільні літературні дані з цього питання в контексті визначення аналогічних параметрів за іншими критеріями. Рівень PCNA взято за основну дихотомічну точку прогностичної оцінки неоад’ювантої терапії за результатами ретроспективного аналізу ефективності проведеного передопераційного лікування та визначення вірогідної різниці між результатами у підгрупах з більш низьким та більш високим рівнями маркеру, що в нашому дослідженні розділені за медіанним значенням імуногістохімічного рівня параметру в загальній вибірці 25 %. Мета: оцінка ефективності неоад’ювантного лікування із застосуванням системного та селективного внутрішньоартеріального шляхів введення хімієпрепаратів у хворих на місцево-розповсюджений РМЗ з використанням індексу проліферативної активності пухлини на основі маркеру PCNA. Матеріали та методи. Проведено ретроспективний аналіз результатів комплексного лікування пацієнток з первинно неоперабельним місцево-розповсюдженим РМЗ на основі селективних та системних шляхів введення хімієпрепаратів. До дослідження включено 63 пацієнтки. Вибірка розподілена на 2 групи в залежності від виду неоад’ювантної ПХТ: сформована 1-а група – контрольна (на основі системної терапії) і 2-а група – дослідна (з використанням селективного внутрішньоартеріального шляху доставки). Контрольну групу склали 22 пацієнтки, дослідну – 41 пацієнтка. У всіх пацієнток виявлено стадію захворювання IIIb. Відповідно до клінічних проявів в контрольну групу входило 12 пацієнток з cT4bN1M0, 6 пацієнток з cT4аN1M0 і 4 пацієнтки з cT4сN1M0; в дослідну групу – 23 пацієнтки з cT4bN1M0, 7 пацієнток з cT4аN1M0 і 11 пацієнток з cT4сN1M0. Пацієнтки, що включені до дослідження, мали люмінальний тип В. Паралельно з рутинними методами у всіх пацієнток додатково вивчалася динаміка проліферативної активності пухлини за ядерним антигеном PCNA. Це дослідження демонструє рівень маркера PCNA на початку лікування та після закінчення курсу ПХТ. Після проведення ПХТ усім пацієнткам виконали оперативне втручання. З урахуванням патогістологічного дослідження пацієнтки були перерозподілені наступним чином: в контрольній групі 4 пацієнтки мали pT4aN0M0, 2 пацієнтки – pT4aN1M0, 4 пацієнтки – pT4bN0M0, 8 пацієнток – pT4bN1M0, 1 пацієнтка – pT4cN0M0 і 3 пацієнтки – pT4cN1M0; в дослідній групі 3 пацієнтки мали pT4aN1M0, 4 пацієнтки – pT4aN0M0, 15 пацієнток – pT4bN1M0, 8 пацієнток – pT4bN0M0, 6 пацієнток – pT4cN1M0 і 5 пацієнток – pT4cN0M0. Оскільки пацієнтки відносились до групи з люмінальним типом пухлини, кожна з них отримувала гормонотерапію в ад’ювантному режимі. Пацієнткам репродуктивного віку призначали препарати групи антагоністів естрогену, тоді як пацієнткам у постменопаузі – інгібітори ароматази. В дослідженні не використовувалась таргетна терапія. Між групами порівняння був проведений статистичний аналіз; за критичне значення обраний медіанний рівень маркеру у 25 %. Результати. За ступенем регресії PCNA визначено, що селективна внутрішньо артеріальна ПХТ при РМЗ з низьким індексом проліферативної активності (ІПА) в дослідній групі має вірогідну перевагу за показниками загальної виживаності та середньої тривалості життя у порівнянні з групою контролю (p < 0,05). Висновки. За допомогою показника PCNA можливо оцінювати проліферативну активність пухлини і таким чином прогнозувати ефект неоад'ювантної ПХТ та обирати оптимальну тактику комплексного лікування пацієнток з РМЗ.

Breast cancer is one of the most live issue of the modern oncology, as it holds the leading position among the causes of female mortality and disability. A special place in the structure of this pathology is occupied by locally advanced forms of malignant tumor in which the effectiveness of the treatments used is unfortunately very low, therefore the prognosis is rather unfavorable. This determines there levance of them search for new methods of diagnosis and treatment in such patients. In the context of this research, we identified the role of neoadjuvant selective intra-arterial polychemotherapy in adverse primary inoperable forms of breast cancer. To determine and predict the effectiveness of this treatment, we used tumor proliferative activity. The research examined the expression of a PCNA nuclear proliferation marker for prognostic and diagnostic evaluation in the light of unsatisfactory literature on the subject in the context of determining similar parameters by other criteria. PCNA level was taken as the main dichotomous point of prognostic assessment of neoadjuvant therapy based on the results of retrospective analysis of the efficacy of preoperative treatment and determination of statistically significant difference between the results in the subgroups with lower and higher marker levels, which in our study were divided according to the median value of the immunohistochemical parameter level in the total sample of 25 %. Objective. Evaluation of the effectiveness of neoadjuvant treatment using systemic and selective intraarterial routes of chemotherapy administration in patients with locally advanced breast cancer using the tumor proliferative index based on the PCNA marker. Materials and methods. A retrospective analysis of the results of a comprehensive treatment of patients with initially inoperable locally advanced breast cancer based on selective and systemic routes of administration of chemotherapy was performed. The study included 63 patients. The sample was divided into 2groups depending on the selected type of neoadjuvant polychemotherapy: 1st group – control group were formed (based on systemic therapy) and 2nd group – study group (the selective intraarterial delivery route was used). The control group consisted of 22 patients, the study – 41 patients. All patients revealed stage IIIb of the disease. In accordance with the clinical manifestations, the patients were distributed as follows: control group include 12 patients with сT4bN1M0, 6 patients with сT4aN1M0 and 4 patients with сT4cN1M0; study group include 23 patients with сT4bN1M0, 7 patients with сT4aN1M0 and 11 patients with сT4cN1M0. All patients included in the study had luminal type B. In parallel with routine methods, the dynamics of proliferative activity of the tumor by the PCNA nuclear antigen was additionally studied in all patients. This study demonstrates the level of the PCNA marker at the start of treatment and after the completion of polychemotherapy (PCT). After PCT, all patients underwent surgical intervention. Taking into account the pathological examination, the patients were reassigned as follows: in the control group, 4 patients has pT4aN0M0, 2 patients – pT4aN1M0, 4 patients – pT4bN0M0, 8 patients – pT4bN1M0, 1 patient – pT4cN0M0 and 3 patients – pT4cN1M0; in the study group, 3 patients has PT4aN1M0, 4 patients – PT4aN0M0, 15 patients – PT4bN1M0, 8 patients – PT4bN0M0, 6 patients – PT4cN1M0 and 5 patients – PT4cN0M0. Since the patients belonged to the group with Luminal type of tumor, each of them received hormone therapy in an adjuvant regimen. Patients of reproductive age were treated with the group of estrogen antagonists, while postmenopausal patients received aromatase inhibitors. Targeted therapy was not used in the study. A statistical analysis was performed between the comparison groups; the median marker level in 25 % was taken as the critical value. Results. According to the degree of PCNA regression, it was determined that selective intra-arterial chemotherapy for breast cancer with a low proliferative activity index has a statistical advantage in overall survival and average life expectancy (p < 0.05) compared with control group. Conclusions. Using the PCNA indicator, one can reliably evaluate the proliferative activity of the tumor, thus predicting the effect of neoadjuvant chemotherapy and choosing the optimal tactics of complex treatment.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее актуальных вопросов современной онкологии, так как занимает лидирующие позиции среди причин смертности и потери трудоспособности у женщин. Особое место в структуре данной патологии занимаcют местно-распространенные формы злокачественной опухоли при которых эффективность используемых методов лечения крайне мала, а прогноз достаточно неблагоприятный. Это обусловливает актуальность поиска новых методов диагностики и лечения таких пациенток. В этом исследования нами была определена роль неоадъювантной селективной внутриартериальной полихимиотерапии при первично неоперабельных формах РМЖ. Для определения и прогнозирования эффективности данного метода лечения мы использовали пролиферативную активность опухоли. В ходе исследования изучалась экспрессия маркера ядерной пролиферации (ядерный антиген пролиферирующих клеток, PCNA) с целью прогностической и диагностической оценки с учетом неудовлетворительных литературных данных по этому вопросу в контексте определения аналогичных параметров по другим критериям. Уровень PCNA принят как основная дихотомическая точка прогностической оценки неоадъювантной терапии по результатам ретроспективного анализа эффективности проведенного предоперационного лечения и определения достоверной разницы между результатами в подгруппах с более низким и более высоким уровнем маркера, которые в нашем исследовании разделены по медианному значению иммуногистохимического уровня параметра в общей выборке 25 %. Цель: оценка эффективности неоадъювантного лечения с применением системного и селективного внутриартериального путей введения химиопрепаратов у больных с местно распространенным РМЖ с использованием индекса пролиферативной активности опухоли на основании маркера PCNA. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов комплексного лечения пациенток с первично неоперабельным местно распространенным РМЖ на основе селективных и системных путей введения химиопрепаратов. В исследование включено 63 пациентки. Выборка разделена на 2 группы в зависимости от вида неоадъювантной полихимиотерапии; сформировано 1-я группа – контрольная (на основе системной терапии) и 2-я группа – исследуемая (с использованием селективного внутриартериального пути доставки). Контрольную группу составили 22 пациентки, исследуемую – 41 пациентка. У всех пациенток выявлено стадию заболевания IIIb. В соответствии с клиническими проявлениями в контрольную группу входило 12 пациенток с cT4bN1M0, 6 пациенток с cT4аN1M0 и 4 пациентки с cT4сN1M0; в опытную группу – 23 пациентки с cT4bN1M0, 7 пациенток с cT4аN1M0 и 11 пациенток с cT4сN1M0. Пациентки, которые включены в исследование, имели люминальный тип В. Параллельно с рутинными методами у всех пациенток дополнительно изучалась динамика пролиферативной активности опухоли по ядерному антигену PCNA. Это исследование показывает уровень индекса РСNA в начале лечения и после окончания полихимиотерапии (ПХТ). После проведения ПХТ всем пациенткам выполнили оперативное вмешательство. С учетом патогистологического исследования пациентки были перераспределены следующим образом: в контрольной группе 4 пациентки имели pT4aN0M0, 2 пациентки – pT4aN1M0, 4 пациентки – pT4bN0M0, 8 пациенток – pT4bN1M0, 1 пациентка – pT4cN0M0, и 3 пациентки – pT4cN1M0; в опытной группе 3 пациентки имели pT4aN1M0, 4 пациентки – pT4aN0M0, 15 пациенток – pT4bN1M0, 8 пациенток – pT4bN0M0, 6 пациенток – pT4cN1M0 и 5 пациенток – pT4cN0M0. Поскольку пациентки относились к группе с люминальным типом опухоли, каждая из них получала гормонотерапию в адъювантном режиме. Пациенткам репродуктивного возраста назначали препараты группы антагонистов эстрогена, тогда как пациенткам в постменопаузе – ингибиторы ароматазы. В исследовании не применялась таргетная терапия. Между группами сравнения был проведен статистический анализ; за критическое значение выбран медианный уровень маркера в 25 %. Результаты. По степени регрессии PCNA определено, что селективная внутриартериальная ПХТ при РМЖ с низким индексом пролиферативной активности в опытной группе имеет статистически значимое преимущество по показателям общей выживаемости и средней продолжительности жизни в сравнении с группой контроля (p < 0,05). Выводы. С помощью показателя PCNA возможно оценивать пролиферативную активность опухоли и таким образом прогнозировать эффект неоадъювантной ПХТ и выбирать оптимальную тактику комплексного лечения пациенток с РМЖ.