Introduction. Pharmacological spectrum of 1.4-benzodiazepine 3-alkoxy derivatives, in contrast to classical
substances, has more prominent analgesic properties, but even among the synthesized and studied molecules
there are compounds with different magnitude of this effect.
The aim of the study – to evaluate the molecular docking parameters of the theoretically generated structures
of 1.4-benzodiazepine alkoxy derivatives with the GABA receptor complex and to compare these data with the
pharmacological activity of the synthesized compounds.
Research Methods. The molecular docking procedure was carried out using the iGEMDOCK v2.1 program,
optimized structures of already synthesized and theoretically designed molecules with differing substituents in the
ortho position of the phenyl radical and the "7" position of the condensed system are generated in the Avogadro
program (v 1.2.0). The average effective doses of compounds (penthylenetetrazole-induced seizures, 120 mg/kg,
subcutaneously 30 min after compounds administration) were studied in white mice.
Results and Discussion. The binding energy of all the generated structures is within the ranges of 81.6–
96.8 kcal/mol. Virtual docking data analysis of substituted alkoxy derivatives allows identifying several binding sites
inherent for 7-chloro- or 7-bromo-substituted benzodiazepine derivatives. The greatest influence on the binding of
chlorine-substituted alkoxy derivatives have regions with a high polarity amino acids (16-23 D) and similar hydrophilicity
and hydrophobicity. The contribution of Van der Waals and hydrogen interactions to the total binding energy is
determined by the presence of halogen (chlorine or bromine). In penthylenetetrazole-induced seizures test the
compounds containing the chlorophenyl substituent in the hetero ring were most active (ED50 (0.42±0.10) μmol/kg
for the propyloxy derivative and (0.51±0.17) μmol/kg for the ethyloxy derivative) while for the compounds with the
phenyl radical, the ED50 value were much higher (5.1±2.7) μmol/kg and (17.75±1.93) μmol/kg, respectively).
Conclusion. The analgesic effect is mainly due to the alkoxy derivatives possibility of binding to a center
containing residues of basic amino acids.
Вступление. В фармакологическом спектре 3-алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина, в отличие от
классических представителей, значительно более выражены анальгетические свойства, но даже среди
синтезированных и изученных представителей существуют соединения с различной величиной этого
эффекта.
Цель иследования – оценить параметры молекулярного докинга теоретически сгенерированных
структур алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина с ГАМКА-рецепторным комплексом и сопоставить эти
данные с показателями фармакологической активности синтезированных соединений.
Методы исследования. Процедура молекулярного докинга была проведена с помощью программы
iGEMDOCK v2.1, оптимизированы структуры уже синтезированных и теоретически предложенных молекул, которые различаются заместителями в ортоположении фенильного радикала и положении 7
конденсированной системы и сгенерированы в программе Avogadro (v 1.2.0). Средние эффективные дозы
соединений по антагонизму с коразолом (120 мг/кг подкожно через 30 мин после введения соединений)
изучали на белых мышах.
Результаты и обсуждение. Энергия связи всех сгенерированных структур находится в пределах
81,6–96,8 ккал/моль. Анализ показателей виртуального докинга замещенных алкоксипроизводных позволяет выделить несколько мест связывания, характерных для 7-хлор- или 7-бромзамещенных производных бенздиазепина. Наибольшее влияние на связывание хлорзамещенных алкоксипроизводных имеют
участки с высокой полярностью аминокислот (16-23Д) и близкими показателями гидрофильности и
гидрофобности. Вклад вандерваальсовых и водородных взаимодействий в общую энергию связи определяется наличием галогена (хлора или брома). В тесте антагонизма с коразолом наиболее активными были соединения, содержащие хлорфенильный заместитель в гетерокольце, – (0,42±0,10) мкмоль/кг для
пропилоксипроизводного и (0,51±0,17) мкмоль/кг для этилоксипроизводного, тогда как для соединений
с фенильным радикалом величина ЕД50 по этому тесту почти на порядок выше – (5,1±2,7) и
(17,75±1,93) мкмоль/кг соответственно.
Вывод. Анальгетический эффект преимущественно обусловлен возможностью связывания алкоксипроизводных с центром, содержащим остатки основных аминокислот.
Вступ. У фармакологічному спектрі 3-алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну, на відміну від класичних представників, значно більш виражені анальгетичні властивості, але навіть серед синтезованих та вивчених представників є сполуки з різною величиною цього ефекту. Мета дослідження – оцінити параметри молекулярного докінгу теоретично згенерованих структур алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну з ГАМКА-рецепторним комплексом та зіставити ці дані з показниками фармакологічної активності синтезованих сполук. Методи дослідження. Процедуру молекулярного докінгу було проведено за допомогою програми iGEMDOCK v2.1, оптимізовано структури вже синтезованих і теоретично запропонованих молекул, що різняться замісниками в ортоположенні фенільного радикала та положенні 7 конденсованої системи і згенеровані у програмі Avogadro (v 1.2.0). Середні ефективні дози сполук за антагонізмом з коразолом (120 мг/кг підшкірно через 30 хв після введення сполуки) вивчали на білих мишах. Результати й обговорення. Енергія зв’язку всіх згенерованих структур перебуває в межах 81,6– 96,8 ккал/моль. Аналіз показників віртуального докінгу заміщених алкоксипохідних дозволяє виділити декілька місць зв’язування, характерних для 7-хлор- або 7-бромзаміщених похідних бенздіазепіну. Найбільший вплив на зв’язування хлорзаміщених алкоксипохідних мають ділянки з високою полярністю амінокислот (16-23 Д) і близькими показниками гідрофільності та гідрофобності. Внесок вандерваальсових та водневих взаємодій у загальну енергію зв’язку визначається наявністю галогену (хлору чи брому). В тесті антагонізму з коразолом найактивнішими виявились сполуки, що містять хлорфенільний замісник у гетерокільці, – (0,42±0,10) мкмоль/кг для пропілоксипохідного та (0,51±0,17) мкмоль/кг для етилоксипохідного, тоді як для сполук з фенільним радикалом величина ЕД50 за цим тестом майже на порядок вища – (5,1±2,7) і (17,75±1,93) мкмоль/кг відповідно. Висновок. Анальгетичний ефект переважно зумовлений можливістю зв’язування алкоксипохідних із центром, що містить залишки основних амінокислот.
