The effect of propoxazepam on development of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures in mice

Abstract

Aim. To study the mechanisms of action for propoxazepam, a new compound with the analgesic action, on the model of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures. Matherials and methods. A chemoconvulsive agent was injected subcutaneously (20 mg/kg) 0.5 hours after intraperitoneal introduction of propoxazepam. The number and the time of appearance of different types of convulsions, as well as the relative number of survived animals (for ED50 calculation) were registered. Results. The first seizure manifestations in animals began to appear at the first minute after thiosemicarbazide introduction (control), while introduction of propoxazepam already in the dose of 0.01 mg/kg increased this time up to 70 min. Against the background of propoxazepam introduction (0.1 mg/kg) there was an increase in the animals’ life duration up to 128 ± 16 min, with the doses above 0.3 mg/kg the survival was longer than 3-hour period of observation. The increase of the propoxazepam dose led to redistribution between the clonic and tonic convulsions. In the experimental groups there was a decrease in the time of occurrence of myoclonic convulsions and an increase in their number along with a reduction in the number of tonic convulsions. It indicates the increase in efficiency of inhibitory processes in the CNS. Conclusions. The mean effective dose of propoxazepam as a protective effect on the model of thiosemicarbazide-induced seizures is 0.18 ± 0.10 mg/kg (0.31 ± 0.05 mmol/kg) with the “dose–effect” curve slope of 0.6 corresponding to the rapid development of the protective effect and antagonistic interactions at the receptor level.

Мета роботи – визначення механізмів дії нової сполуки з аналгетичною дією пропоксазепаму на моделі ГАМК- дефіцитних судом, викликаних тіосемікарбазидом. Матеріали та методи. Хемоконвульсант вводили підшкірно (20 мг/кг) через 0,5 год після внутрішньоочеревинного введення пропоксазепаму. Реєстрували кількість та час виникнення окремих типів судом, а також відносну кількість тварин, що вижили, для розрахунку ЕД50. Результати. Перші прояви судомної активності у тварин починають проявлятись уже на першій хвилині після введення тіосемікарбазиду (контрольна група), тоді як введення пропоксазепаму вже у дозі 0,01 мг/кг підвищує цей час до ~70 хв. На тлі введення пропоксазепаму (0,1 мг/кг) спостерігалось підвищення тривалості життя тварин до 128 ± 16 хв, а в дозах понад 0,3 мг/кг тварини переживали період у три години спостереження. Підвищення дози пропоксазепаму, що вводиться, приводить до певного перерозподілу між проявом клонічних та тонічних судом. В експериментальних групах відмічається скорочення часу виникнення міоклонічних судом разом із підвищенням їх кількості поряд із зменшенням виникнення кількості тонічних судом, що відображає підвищення ефективності гальмівних процесів у ЦНС. Висновки. Середня ефективна доза захисної дії пропоксазепаму на моделі тіосемікарбазид-індукованих судом складає 0,18 ± 0,10 мг/кг (0,31 ± 0,05 мкмоль/кг) із кутом нахилу кривої «доза-ефект» 0,6, що відповідає швидкому розвитку захисного ефекту та антагоністичній взаємодії на рецепторному рівні.

Цель работы – изучение механизмов действия нового соединения с анальгетическим действием пропоксазепама на модели ГАМК-дефицитных судорог, вызванных тиосемикарбазидом. Материалы и методы. Хемоконвульсант вводили подкожно (20 мг/кг) через 0,5 часа после внутрибрюшинного введения пропоксазепама. Регистрировали количество и время возникновения отдельных типов судорог, а также относительное количество выживших животных для расчета ЕД50. Результаты. Первые проявления судорожной активности у животных проявляются уже на первой минуте после введения тиосемикарбазида (контрольная группа), тогда как введение пропоксазепама уже в дозе 0,01 мг/кг увеличивает это время до ~70 мин. На фоне введения пропоксазепама (0,1 мг/кг) наблюдается увеличение длительности жизни животных до 128 ± 16 мин, в дозах выше 0,3 мг/кг животные переживали период 3 часа наблюдения. Повышение дозы пропоксазепама приводит к перераспределению между проявлением клонических и тонических судорог. В экспериментальных группах отмечается уменьшение времени возникновения миоклонических судорог вместе с увеличением их количества наряду с уменьшением количества тонических судорог, что отражает повышение эффективности тормозных процессов в ЦНС. Выводы. Средняя эффективная доза по защитному действию пропоксазепама на модели индуцированных тиосемикарбазидом судорог составляет 0,18 ± 0,10 мг/кг (0,31 ± 0,05 мкмоль/кг) с углом наклона кривой «доза-эффект» 0,6, что соответствует быстрому развитию защитного эффекта и антагонистическим взаимодействиям на рецепторном уровне.