Прогноз біологічної активності і ліпофільності деяких похідних піридину як компонентів антикарієсних агентів

Abstract

В останні роки було виявлено високу карієспрофілактичну ефективність амонієвих гексафторосилікатів із біологічно активними катіонами. У разі використання амонієвих гексафторосилікатів із біологічно активними катіонами виникає потенційна можливість посилення антикарієсної дії фторвмісного аніону в результаті вкладу ефектів катіонів, наприклад протизапальної дії. Мета роботи – віртуальний аналіз біологічної активності і ліпофільності похідних піридину, що містять фармакофори, пов’язані з протизапальною активністю, як можливих кандидатів для синтезу амонієвих гексафторосилікатів із біологічно активними катіонами як антикарієсних агентів. Об’єкти дослідження – комерційно доступні похідні піридину (база даних PubChem), які містять фармакофорні групи – залишки оцтової, пропіонової, фенілоцтової кислот, наявність яких пов’язують із проявом протизапальної активності. Оцінювання потенційної біологічної активності сполук було проведено з використанням програми PASS 2017 Professional. Значення ліпофільності logP піридинів розраховували з використанням пакетів програм ALOGPS, KowWin, моделі QSPR. Встановлено, що в ряду похідних оцтової кислоти найбільша ймовірність наявності протизапальної активності (Ра) очікується для ізомерних піридиноцтових кислот ‒ спостерігається відносне збільшення значень Ра в ряду 2-, 3-, 4-ізомер (Ра = 0,454, 0,506, 0,537 відповідно). Введення другого замісника в піридиновий цикл (атоми фтору, брому, хлору, CF3-група) супроводжується зниженням значень Ра. У рядах 2-, 3-, 4-заміщених похідних фенілоцтової и пропіонової кислот також фіксується збільшення ймовірності прояву протизапальної активності, введення замісників у залишок пропіонової кислоти (атоми фтору, НО-, H2N-групи) призводить до зниження значень Ра. Для всіх вивчених похідних встановлено відсутність помітної ймовірності прояву гепатотоксичності й нефротоксичності (Ра < 0,5), розраховані значення ліпофільності сполук знаходяться у межах -2,65‒2,26. Таким чином, всі вивчені похідні піридину відповідають «правилу 5» Липинського і можуть бути віднесені до малотоксичних «drug-like» сполук. Незважаючи на входження до складу піридинів фармакофорів, наявність яких пов’язують із протизапальною активністю, практично для всіх структур ймовірність прояву зазначеного типу активності невелика (Ра ≤ 0,5). На нашу думку, як об’єкти подальших експериментальних досліджень представляють інтерес сполуки з фрагментами фенілоцтової і пропіонової кислот як моделі для з’ясування впливу положення фармакофорної групи в структурі піридинового циклу на значення карієспрофілактичної ефективності і протизапальної активності відповідних амонієвих гексафторосилікатів із біологічно активними катіонами.

In recent years, a high carioprophylactic efcacy of ammonium hexafluorosilicates with biologically active cations has been discovered (АHBC). In the case of using AHBC, there is a potential possibility of enhancing the anticaries effect of the fluorine-containing anion as a result of the contribution of the effects of cations, for example, anti-inflammatory effects. The purpose of the work is a virtual analysis of the biological activity and lipophilicity of pyridine derivatives containing pharmacophores associated with anti-inflammatory activity (AIA), as possible candidates for the synthesis of AHBC as anticaries agents. Objects of research are the commercially available pyridine derivatives (PubChem database) containing pharmacophore groups – residues of acetic, propionic, phenylacetic acids, the presence of which is associated with the manifestation of AIA. Assessment of the potential biological activity of the compounds was carried out using the program. PASS 2017 Professional. The lipophilicity values of logP pyridines were calculated using software packages ALOGPS, KowWin, model QSPR. It has been established that in the series of acetic acid derivatives the highest probability of the presence of AIA (Ра) is expected for isomeric pyridine acetic acids: there is a relative increase in the values of Pa in the series of 2-, 3-, 4-isomers (Ра = 0,454, 0,506, 0,537 respectively). The introduction of the second substituent into the pyridine ring (fluorine, bromine, chlorine atoms, CF3 group) is accompanied by a decrease in the values Ра. In the rows of 2-, 3-, 4-substituted derivatives of phenylacetic and propionic acids, an increase in the likelihood of AIA manifestation is also recorded; the introduction of substituents in the propionic acid residue (fluorine atoms, НО-, H2N-groups) leads to lower values Ра. For all studied derivatives, there was no signifcant probability of manifestation of hepatotoxicity and nephrotoxicity (Ра < 0,5), the calculated lipophilicity values of the compounds are in the range of -2,65‒2,26. Thus, all the studied pyridine derivatives correspond to Lipinsky’s «rule 5» and can be classifed as low toxic «drug-like» compounds. Despite the presence of pharmacophores in the pyridines, the presence of which is associated with AIA, for almost all structures the probability of the appearance of this type of activity is small (Ра ≤ 0,5). In our opinion, compounds with phenylacetic and propionic acids fragments are interesting as objects of further experimental research as the models for elucidating the influence of the position of the pharmacophore group in the structure of the pyridine ring on the value of the CPE and AIA of the corresponding AHBC.

В последние годы была обнаружена высокая кариеспрофилактическая эффективность аммониевых гексафторосиликатов с биологически активными катионами. В случае использования аммониевых гексафторосиликатов с биологически активными катионами возникает потенциальная возможность усиления антикариесного действия фторсодержащего аниона в результате вклада эффектов катионов, например противовоспалительного действия. Цель работы – виртуальный анализ биологической активности и липофильности производных пиридина, содержащих фармакофоры, связанные с противовоспалительной активностью, как возможных кандидатов для синтеза аммониевых гексафторосиликатов с биологически активными катионами в качестве антикариесных агентов. Объекты исследования – коммерчески доступные производные пиридина (база данных PubChem), содержащие фармакофорные группы – остатки уксусной, пропионовой, фенилуксусной кислот, наличие которых связывают с проявлением противовоспалительной активности. Оценка потенциальной биологической активности соединений была проведена с использованием программы PASS 2017 Professional. Значения липофильности logP пиридинов рассчитывали с использованием пакетов программ ALOGPS, KowWin, модели QSPR. Установлено, что в ряду производных уксусной кислоты наибольшая вероятность наличия противовоспалительной активности (Ра) ожидается для изомерных пиридинуксусных кислот ‒ наблюдается относительное увеличение значений Ра в ряду 2-, 3-, 4-изомер (Ра = 0,454, 0,506, 0,537 соответственно). Введение второго заместителя в пиридиновый цикл (атомы фтора, брома, хлора, CF3-группа) сопровождается понижением значений Ра. В рядах 2-, 3-, 4-замещенных производных фенилуксусной и пропионовой кислот также фиксируется увеличение вероятности проявления противовоспалительной активности, введение заместителей в остаток пропионовой кислоты (атомы фтора, НО-, H2N-группы) приводит к понижению значений Ра. Для всех изученных производных установлено отсутствие заметной вероятности проявления гепатотоксичности и нефротоксичности (Ра < 0,5), рассчитанные значения липофильности соединений находятся в пределах -2,65‒2,26. Таким образом, все изученные производные пиридина отвечают «правилу 5» Липинского и могут быть отнесены к малотоксичным «drug-like» соединениям. Несмотря на вхождение в состав пиридинов фармакофоров, наличие которых связывают с противовоспалительной активностью, практически для всех структур вероятность проявления указанного типа активности невелика (Ра ≤ 0,5). По нашему мнению, в качестве объектов дальнейших экспериментальных исследований представляют интерес соединения с фрагментами фенилуксусной и пропионовой кислот как модели для выяснения влияния положения фармакофорной группы в структуре пиридинового цикла на значения кариеспрофилактической эффективности и противовоспалительной активности соответствующих аммониевых гексафторосиликатов с биологически активными катионами.