Фармакокінетика ізоніазиду у хворих на туберкульоз з різним генотипом ацетилювання

Abstract

Одной из причин недостаточной эффективности химиотерапии туберкулеза может быть субтерапевтическая концентрация противотуберкулезных препаратов в организме больного. Поэтому целью данной работы было исследование концентрации изониазида у больных туберкулезом с учетом генотипа ацетилирования. С помощью полимеразно-цепной реакции был исследован NAT2 (N-ацетилтрансфераза 2) полиморфизм C>T 481 NAT2*5A, G>A 590 NAT2*6A, G>A 857 NAT2*7A/B. Концентрацию изониазида измеряли в венозной крови через 2, 4, 6 и 24 ч после приема стандартной дозы согласно методики Волленберга в модификации Р. И. Шендеровой с использованием спектрофотометрии. Рассчитывали T1/2 (период полувыведения), AUC (площадь под кривой), MRT (среднее время удержания) изониазида. Образцы крови были получены от больных с впервые диагностированным туберкулезом легких в Одесском областном противотуберкулезном диспансере в 2012 г. Среди 84 больных туберкулезом легких согласно NAT2 генотипа 39,3 % индивидов были быстрыми или умеренными ацетиляторами, остальные (60,7 %) относились к медленным ацетиляторам. У быстрых/умеренных ацетиляторов концентрация изониазида через 4 и 6 ч после приема препарата была на 20,6 % и 38,0 % соответственно ниже, чем у медленных ацетиляторов. Около 20 % больных туберкулезом, независимо от типа ацетилирования, через 2 и 4 ч имели концентрацию изониазида ниже рекомендованной эффективной концентрации (< 3 и < 1,5 мкг/мл соответственно). Среди быстрых/умеренных ацетиляторов в два раза чаще встречались больные, которые имели субтерапевтическую концентрацию изониазида через 6 часов, чем среди медленных ацетиляторов (42,4 % против 19,6 %). Период полувыведения изониазида у быстрых/умеренных ацетиляторов во всех временных отрезках был меньше, чем у медленных ацетиляторов. Приведенные данные подтвердили важные отличия в фармакокинетике изониазида среди больных туберкулезом с разным генотипом ацетилирования.

Lower concentration of anti-tuberculosis drugs in patient’s organism could be one of the causes of insufficient effectiveness of chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Accordingly, the aim of current study was to determine isonizid concentration in tuberculosis (TB) patients considering their acetylation genotype. NAT2 (N-acetyltransferase 2) polymorphisms C>T 481 NAT2*5A, G>A 590 NAT2*6A, G>A 857 NAT2*7A/B was analyzed using polymerase chain reaction (PCR) technique. Isoniazid concentration was measured in venous blood 2, 4, 6 and 24 hrs after oral administration of standard dose according to Vollenberg method in modification of R. I. Shenderova using spectrophotometer. T1/2 (half-life), AUC (area under curve), MRT (mean residence time) of isoniazid were calculated. The blood samples were obtained from newly diagnosed TB patients, admitted to Odessa regional tuberculosis dispensary in 2012. Among 84 patients according to NAT2 genotype 39,3 % of individuals belonged to fast or intermediate acetylators, others — 60,7 % — to slow acetylators. In fast/intermediate acetylators the isoniazid concentration 4 and 6 h after isoniazid administration was correspondently 20,6 % and 38,0 % less, than in slow acetylators. In about 20 % TB patients, irrespectively of acetylation genotype, 2 and 4 h after drug administration isoniazid concentration was below minimal inhibitory concentration for mycobacteria (< 3 and < 1,5 mcg/ml respectively). In fast/intermediate acetylators low blood 6 h post-dose concentration of isoniazid was observed two times more frequently than in slow acetylators (42,4 % versus 19,6 %). The half-life of isoniazid in fast/intermediate acetylators in all control points was lower, than in slow acetylators. This data have demonstrated an important difference in pharmacokinetics of isoniazid in TB-patients with different acetylation genotype.