Перспективы применения таргетной антицитокиновой терапии на основе хелатных нанокомплексов (на примере глазной патологии)

Abstract

Цитокинам принадлежит ведущая роль в развитии воспалительных реакций. В офтальмологии интенсивно изучаются такие провоспалительные цитокины, как IL-1β, IL-6, TNF-α, являющиеся главными медиаторами развития, прогрессирования и терапевтического исхода не только воспалительных заболеваний (увеиты, офтальмогерпес), но и патологии возрастного характера – катаракта и глаукома, где цитокины выступают в качестве опосредованных патогенетических факторов. Несмотря на обоснованность и перспективность антицитокиновой терапии, в офтальмологической практике её сдерживает высокая стоимость, а также ограниченная эффективность препаратов, созданных по принципу моноклональных антител и нацеленных лишь на один белковый рецептор. Альтернативой может стать мультитаргетная антицитокиновая терапия с использованием инновационного препарата MSC-428 на основе хелатных нанокомплексов. Изучение функциональных и фенотипических изменений в субпопуляциях лимфоцитов крови у больных с различной патологией глаза в ходе лечения препаратом на основе хелатных комплексов показало эффективность в плане снижения активности провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α, что препятствует опосредованному ими каскаду деструктивных биологических эффектов.

Cytokines have a leading role in the development of inflammatory reactions. In the ophthalmology, proinflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, TNF-α, which are the main mediators of the development, progression and therapeutic outcome of not only inflammatory diseases (uveitis, ophthalmic herpes), but also pathologies of the age-related diseases (cataract and glaucoma), where cytokines act as mediated pathogenetic factors, are intensively studied. Despite the validity and prospects of anticytokine therapy, in ophthalmic practice it is hampered by the high cost, as well as the limited effectiveness of drugs created by the principle of monoclonal antibodies and aimed only at one protein receptor. Alternative may be multi-target anti-cytokine therapy using an innovative preparation MSC-428 based on chelate nanocomplexes. The active substance MSC-428 is a low molecular weight chelating coordination compound in which the central atom of a heavy metal, mercury, is bound to two molecules of Lcysteine. The complex compound has a tetrahedral structure in which the carboxyl groups located on the periphery of the molecule (anchor molecules) allow interaction with amino groups of proteins, affecting their tertiary structure (conformation). The ultra-small size provides integration into the active site of the cell receptor, and the presence of the heavy metal atom, predetermines conformational changes in the spatial structure of the receptor protein. The aim of the investigation was to study the effectiveness of multi-target anti-cytokine therapy using the innovative preparation MSC 428 by elucidating the functional and phenotypic changes in the subpopulations of blood lymphocytes in patients with various pathologies of the eye during treatment with this drug. In connection with this, the phenotypes of blood lymphocytes were studied by expression of the activation markers CD25, CD38, CD45, CD54, CD95. A study of the therapeutic response to MSC-428 was performed in 162 patients, including 71 men (mean age 57 ± 7.3) and 91 women (mean age 59 ± 6.1). The effect of MSC- 428 was evaluated by normalizing the expression of the markers. Thus, CD25 in the study group was significantly higher than normal in 89% of patients (by 20-30%). As a result of taking the drug MSC-428 in 74% of patients it decreased to normal. The marker of pathological activation of CD38 cells in the study group was increased in 91% of patients, the level of expression depended on the severity of the disease. After taking MSC- 428, this factor was restored to normal in 78%. CD45 before treatment was reduced in 38% of patients, in 57% was increased, which is associated with the dysregulation of Src and JAK family kinases, leading to the activation of the inflammatory process and the activation of destructive biological effects induced by a high level of pro-inflammatory cytokines. After receiving MSC-428, a smart effect on therapy was noted, which was manifested by the fact that 79% of patients with a low CD45 level had increased to normal, and 81% of patients with primarily high expression of CD45, on the contrary, experienced a decrease to the norm. CD54 (ICAM-1) was increased in 97% of patients before receiving MSC-428. With the admission of MSC-428, 84% of patients experienced a decrease to the norm of CD54, which correlates with a decrease in inflammation, a decrease in the level of proinflammatory cytokines, and a decrease in the migration of lymphocytes to the focus of inflammation. During the entire period of application of MSC-428, no side effects or intolerance were identified. Thus, the innovative targeted therapy MSC-428 has proved to be an antagonist of target proteins that represent receptors for IL-1β, IL-6, TNF-α, which creates an advantage over traditional anti-cytokine therapy based on the use of monoclonal antibodies drugs. The use of multi-target therapy based on MSC-428 in ophthalmic patients has shown its effectiveness in reducing the activity of proinflammatory cytokines IL-1β, IL-6, TNF-α, which prevents from cascading destructive biological effects. This provides new therapeutic options in the complex therapy of such a common ocular pathology as uveitis, ophthalmic herpes, cataract, glaucoma, diabetic retinopathy.

Цитокіни відіграють провідну роль у розвитку запальних реакцій. Прозапальні цитокіни IL-1β, IL-6, TNF-α є основними медіаторами розвитку, прогресування та терапевтичного результату не тільки запальних захворювань (увеїт, офтальмологічний герпес), але також і патологій вікового характеру – катаракта і глаукома, де цитокіни діють як опосередковані патогенетичні фактори. Незважаючи на обґрунтованість і перспективи антицитокінової терапії, в офтальмологічній практиці це ускладнюється високою вартістю, а також обмеженою ефективністю препаратів, створених за принципом моноклональних антитіл і спрямованих лише на один білковий рецептор. Альтернативою може бути багатоцільова терапія на основі хелатних нанокомплексів, одним із прикладів якої є препарат MSC-428. Активна речовина MSC-428 являє собою низькомолекулярну хелатну координаційну сполуку, в якій центральний атом важкого металу – ртуть, зв'язаний з двома молекулами L-цистеїну. Комплексна сполука має тетраедричну структуру, в якій карбоксильні групи, розташовані на периферії молекули, дозволяють взаємодіяти з аміногрупами білків, впливаючи на їх третинну структуру (конформацію). Застосування мультитаргетної терапії на основі MSC-428 у офтальмологічних хворих показало її ефективність щодо зниження активності прозапальних цитокінів IL-1β, IL-6, TNF-α, що перешкоджає опосередкованому ними каскаду деструктивних біологічних ефектів. Це надає нові терапевтичні можливості в комплексній терапії очних захворювань, в патогенезі яких важлива роль належить альтеративним запальним процесам.