Концентрація рифампіцину у хворих на туберкульоз з різним генотипом ізоензиму цитохрому Р­450 2С9

Abstract

Однією з причин недостатньої ефективності хіміотерапії може бути субтерапевтична концентрація протитуберкульозних препаратів в організмі хворого. Водночас в Україні майже відсутні дані щодо концентрації найефективнішого протитуберкульозного антибіотика рифампіцину у хворих під час проведення хіміотерапії. Зважаючи на те, що рифампіцин є потужним індуктором ферментів цитохромів Р-450 (CYP), можливо, що рифампіцин є субстратом для CYP2C9, і його поліморфізм може впливати на вміст рифампіцину. Мета дослідження – вивчення концентрації рифампіцину у хворих на туберкульоз з урахуванням генотипу CYP450 2C9 під час проведення хіміотерапії.

One is the putative reason of the development of drug-resistant tuberculosis (TB) is a under-effective concentration of antituberculosis agents, including in rifampicin in the patients. However the lack of researches dedicated to rifampicin concentration in TB-patients in Ukraine. The aim of the present work was to investigate of rifampicin concentration in TB-patients with consideration of genotype of cytochrome (CYP) 2C9 that involved in rifampicin metabolism. The CYP450 2C9 genotype was detected with the help of polymerase chain reaction (PCR) combined with endonuclease analysis. Rifampicin and isoniazid concentration were detected in venous blood 2, 4, 6 and 24 hrs. after ingestion of standard doses with spectrophotometer. It has been calculated T1/2 (half-life) for isoniazid according to which the patients were divided into two groups – with rapid/intermediate biotransformation of isoniazid (R/IA) and with slow biotransformation (SA). The blood samples were obtained from patients with new cases of pulmonary TB from Odesa regional antituberculosal dispensary in 2012y. Among 80 TB-patients according to CYP2C9 genotype 57,5 % individuals belong to rapid metabolizers (*1/*1), 35,0 % – to intermediate metabolizers (*1/*2, *1/*3), others – 7,5 % – to slow metabolizers (*2/*3, *3/*3). Rifampicin concentration 4 hours after its intake according to CYP2C9 genotype has reached the highest level in slow metabolizers – 20,60 mcg/ ml and it was 25,1 % and 22,2 % more than in intermediate and rapid metabolizers correspondently. Slow biotransformation of isoniazid has been observed almost 3 times more frequently in the individuals with rapid metabolism genotype than in the individuals with intermediate metabolism. Rapid/intermediate biotransformation of isoniazid associated with lower rifampicin concentration.

Одной из причин развития химиорезистентного туберкулеза может быть субтерапевтическая концентрация противотуберкулезных препаратов, в том числе и рифампицина в организме больного. В то же время в Украине практически отсутствуют данные относительно концентрации рифампицина у больных во время проведения химиотерапии. Поэтому целью данной работы было исследование концентрации рифампицина у больных туберкулезом с учетом генотипа цитохрома (CYP) 2С9, который может принимать участие в метаболизме рифампицина. Генотип CYP450 2C9 определяли с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР) и эндонуклеазного анализа. Концентрацию рифампицина и изониазида измеряли в венозной крови через 2, 4, 6 и 24 ч после приема стандартных доз с использованием спектрофотометрии. Для изониазида обсчитывали T1/2 (период полувыведения), согласно которому больные были разделены на две группы – с быстрой/умеренной биотрансформацией изониазида (R/IA) и с медленной биотрансформацией (SA). Образцы крови были получены от больных с впервые диагностированным туберкулезом легких в Одесском областном противотуберкулезном диспансере в 2012 году. Среди 80 больных туберкулезом легких согласно генотипа CYP2C9 57,5 % составляли быстрые метаболизаторы (*1/*1), 35,0 % – умеренные метаболизаторы (*1/*2, *1/*3), остальные – 7,5 % – медленные метаболизаторы (*2/*3, *3/*3). Концентрация рифампицина через 4 ч после приема препарата согласно генотипа CYP2C9 была наибольшей у медленных метаболизаторов и составляла 20,60 мкг/мл, что на 25,1 % и 22,2 % больше, чем у умеренных и быстрых метаболизаторов соответственно. Медленный тип биотрансформации изониазида встречался почти в три раза чаще среди носителей генотипа быстрого метаболизма, чем среди носителей генотипа умеренных метаболизаторов. Быстрый/умеренный тип биотрансформации изониазида ассоциировался с низкой концентрацией рифампицина.