Метаболізм та екскреція похідного 3-пропілокси-1,4-бенздіазепіну при одноразовому та курсовому введеннях

Abstract

Цель работы состояла в изучении путей экскреции и их эффективности после однократного интрагастрального введения пропоксазепама и на фоне курсового применения его нерадиоактивного аналога. Параметры экскреции 214С-7-бром-5-(о-хлорфенил)-3-пропокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пропоксазепам) оценивали после его однократного введения и на фоне предварительного курсового (7 сут., 35,2 мг/кг) применения его нерадиоактивного аналога методом жидкостной сцинтилляционной фотометрии. Идентификацию метаболитов осуществляли на ВЭЖХ-масс-хроматографе 1260 Infinity с детектором 6530 Accurate Mass Q-TOF (Agilent Technologies, США). Установлено, что пропоксазепам после однократного введения медленно выводится из организма (kel=(0,019±0,050) ч-1), преимущественно с мочой — (67,5±18,5) % от введенной дозы. Длительное (7 сут.) введение пропоксазепама не изменяло параметров его экскреции (на константы элиминации после курсового введения (kel=(0,016±0,007) ч-1) и мало влияет на перераспределение количества выводимого радиоактивного материала. В процессе метаболизма пропоксазепама в организме мышей образуются гидроксилированные по ароматическим кольцам и их метилированные производные, а также 3-гидроксипроизводное, что свидетельствует о частичной элиминации алкоксильного радикала из исходной молекулы.

The aim of the work was studying of excretion ways and their effectiveness after oral propoxazepam administration single and after its non-radioactive analog administration course. Excretion parameters of 214C-7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2-one (propoxazepam) were determined after single administration and after previous course (7 days, 35.2 mg/kg) administration of non-radioactive analog by liquid scintillation photometry. Metabolites identification was performed on a HPLC-mass chromatograph with 1260 Infinity 6530 Accurate Mass Q-TOF detector (Agilent Technologies, USA). It was found that after a single administration propoxazepam is slowly excreted from the body (kel=(0.019±0.050) h-1), mainly with the urine ((67.5±18.5)% of the administered dose). Long term (7 days) propoxazepam administration did not change its excretion parameters (kel after previous course administration was (0.016±0.007) h-1), and has little effect on the redistribution of radioactive material quantity excreted. During propoxazepam metabolism in mice hydroxylation at aromatic ring with further methylation as well as 3-hydroxyderivative formation occurs, which proves the partial alcoxypart elimination from the parent molecule.