Екcпериментальне oбґрунтування дoцiльнocтi викoриcтання
7,8-дизамiщених теофіліну як дiуретичних та нефрoпрoтектoрних заcoбiв. -
Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних
наук(доктора філософії) за спеціальністю 14.03.05 «Фармакологія» (09 – Біологія). -
Одеський національний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2018.
Дисертація присвячена скринінгу 20 нових 7,8-дизаміщених похідних
теофіліну. Встановлено, що більшість досліджуваних сполук виявляють виразну
діуретичну, анальгетичну, протизапальну, антигіпоксичну і спазмолітичну
активності, не поступаючись дії відомих препаратів порівняння, чи навіть
переважаючи їх.
Вперше виявлено субстанцію - лідера − 7-n-метилбензил-8-n-брoмoбензилiденгiдразинoтеoфiлiн (умовна назва бенофілін). На двох моделях гострого
пошкодження нирок етиленглікoлем та гліцеролом встановлено здатність
бенофіліну усувати порушення водно-електролітного обміну, покращувати
азотовидільну функцію нирок, пригнічувати процеси вільнорадикального
окислення у нирках та відновлювати їх морфоструктуру ефективніше за хофітол і
канефрон.
Встановлена ефективність, низька токсичність і відсутність ульцерогенної дії,
обґрунтовують перспективність створення на основі даної сполуки нового
діуретика з нефропротекторною активністю.
The Experimental substantiation of the expediency of using 7,8-
disubstituted theophyllines as diuretic and nephroprotective agents. - Qualification
scientific work on the rights of manuscript.
Thesis for a scientific degree of Сandidate of biological sciences (Doctor of
philosophy) in speciality 14.03.05 «Pharmacology» (09 – Biology). - Odessa National
Medical University Ministry of Public Health of Ukraine, Odessa, 2018.
The thesis is devoted to the complex pharmacological study of the firstly
synthesized 7,8-disubstituted derivatives of theophylline. In the dissertation, the
feasibility of the development of new nephroprotective agents based on 7,8-disubstituted
derivatives of theophylline has been substantiated. Their more distinct pharmacological
activity is demonstrated in comparison with known diuretic and nephroprotective drugs,
in particular hydrochlorothiazide, canephron and chophytol. The screening studies made
it possible to draw compelling conclusions that most compounds among theophylline
derivatives possess pronounced diuretic, analgesic, anti-inflammatory, antihypoxic
activity, and for some of these substances there are data supporting the types of activity
widely used in clinical practice. It has been experimentally established that the action
depends on the nature of the substituent in the 8 position of the molecule: the substitution
of one radical to another leads to an increase or decrease in the pharmacological effect
until it is completely eliminated.
The results of this research demonstrate the nephroprotective activity of the
different doses of the newly synthesized 7,8-substituted of theophylline, namely 7-nmethylbenzyl-8-nbromobenzylidenhydrazinotheophylline (code name benofillin).
According to the results of screening studies, benofillin was selected for further in-depth
study. It has been experimentally proved that the dose of 35 mg/kg of benofillin
significantly increases diuresis and glomerular filtration in rat kidneys, reduces the
volume of intravascular fluid, and normalizes the concentration of electrolytes in plasma.
In experimental models of acute renal failure induced by ethylene glycol and in
glycerol nephropathy in rats, it was found that benofillin counteracts the disturbance of
water-electrolyte metabolism, exhibits a restorative effect on the morphology of renal
tissues being not inferior to the known drugs with nephroprotective action, such as
canephron and chophytol, surpassing them by the certain values. The mechanisms of
water-electrolyte exchange disturbances in rats are found out. The results of the studies of chronic toxicity and ulcerogenic action of benofillin have confirmed its safety and the
absence of ulcerogenic effect on the mucous membrane of the stomach. The results of the
research experimentally substantiate the expediency of the development of diuretic and
nephroprotective drugs based on 7,8-disubstituted derivatives of theophylline.
Nephroprotective activity was also demonstrated on the model of acute renal
failure, which was induced by the single intramuscular administration to the thigh of 50%
water solution of glycerol. The influence of benofillin on the function of kidneys in rats
was studied under conditions of water loading. Evaluation of the excretory renal function
was done using the values of diuresis, glomerular filtration rate, creatinine concentrations,
relative reabsorption of water, excretion of potassium and calcium ions, protein content in
urine and it excretion, filtration charge and After the therapeutic and preventive
administration of benofillin diuresis increased on 1.9 times in comparison with the
untreated control. Under the action of benofillin a decrease in the level of urea in blood
serum in 1.5 times was seen. Creatinine content in blood serum was slightly increased
(1.1 times compared with the untreated control). Urea and creatinine concentrations in
urine increased in 2.3 and 2.2 times respectively, excretion of these substances by the
kidneys was grown 4.6 times that 5 times respectively, which indicates about
improvement of the excretory function of the kidneys. The analysis of changes in
biochemical values in blood and urine in rats demonstrates that the treatment and
prophylactic use of benofillin allows normalizing the basic parameters of the function of
kidneys.
The conducted studies has confirmed benofillin nephroprotective activity, which is
evident in the decrease in proteinuria, renal excretion of sodium and retention
hyperazotemia, increased glomerular filtration rate and diuresis, normalization of acidbase regulatory function of the kidneys.
Диссертация посвящена скринингу 20 новых 7,8-дизамещённых производных
теофиллина. Установлено, что большинство исследуемых соединений проявляют
высокую диуретическую, анальгетическую, противовоспалительную,
антигипоксическую и спазмолитическую активности, не уступая действию
известных препаратов сравнения, или даже превосходя их.
Впервые выявлена субстанция-лидер − 7-n-метилбензил-8-n-брoмoбензилиденгидразинoтеoфиллин (условное название бенофиллин). На двух моделях
острого повреждения почек этиленгликoлем и глицеролом установлена
способность бенофиллина устранять нарушения водно-электролитного обмена,
улучшать азотовыделительную функцию почек, подавлять процессы
свободнорадикального окисления в почках и восстанавливать их морфоструктуру
эффективнее хофитола и канефрона.
Установленная эффективность, низкая токсичность и отсутствие
ульцерогенного действия обосновывают перспективность создания на основе
данного соединения нового диуретика с нефропротекторной активностью.
