Нова фармакологічна мішень XXI століття. G-квадруплекси нуклеїнових кислот: структура, властивості та біологія

Abstract

В огляді наведено історію відкриття та вивчення, а також сучасні дані про будову, властивості та функції квадруплексів (G4) – найвивченіших неканонічних вторинних структур нуклеїнових кислот. G4, що виявлені в геномах усіх трьох доменів живого (археї, бактерії/віруси та еукаріоти), розподілені невипадково та відіграють плейотропну роль у багатьох трансакціях ДНК і РНК. G4 не тільки інгібують та/або ініціюють експресію генів, але й контролюють стабільність геному, залежно від їхнього конкретного розташування. Обговорюються умови процесів фолдингу та розплетення G4, які в нормальних клітинах є тимчасовими та ефективно контролюються ферментами – хеліказами, мутації яких асоційовані з розвитком онкологічних, нейродегенеративних й інших захворювань. Структури G4-РНК, подібно до своїх G4-ДНК аналогів, дуже динамічні та відіграють важливу роль у безлічі молекулярних процесів, серед яких найзначущі функції мРНК – трансляція, сплайсинг, поліаденілювання та термінація. Цілком очевидно, що G4-РНК більш придатні до впливу фармакологічних агентів як молекули-мішені, оскільки вони відрізняються від G4-ДНК паралельною топологією, меншою гідратованістю, але більшою компактністю та термодинамічною стабільністю. Невеликі молекули-ліганди, природного та/або штучного походження, що стабілізують G4 структури, розглядаються як перспективні фармакологічні агенти, що здатні ефективно впливати на численні внутрішньоклітинні процеси як у людини, так і в патогенів.

The review presents the history of discovery and study, as well as modern data on the structure, properties and functions of quadruplexes (G4) – the most studied non-canonical secondary structures of nucleic acids. In the genomes of all three domains of life – archaea, bacteria/viruses and eukaryotes – quadruplexes are found, they are distributed non-randomly and play a pleiotropic role in many DNA and RNA transactions. G4s not only inhibit and/or initiate gene expression, but also control genome stability, depending on their specific location. The conditions of G4 folding and unfolding processes, which in normal cells are temporary and effectively controlled by enzymes – helicases, mutations of which are associated with the development of oncological, neurodegenerative and other diseases, are discussed. G4-RNA structures, like their G4-DNA counterparts, are very dynamic and play an important role in many molecular processes, among which are the most significant functions of mRNA – translation, splicing, polyadenylation and termination. It is quite obvious that G4-RNAs are more attractive and suitable for influences of pharmacological agents as target molecules, since they differ from G4-DNA in parallel topology, less hydration, but greater compactness and thermodynamic stability. Small molecule-ligands of natural and/or artificial origin that stabilize G4 structures are considered promising pharmacological agents that effectively affect many intracellular processes in both humans and pathogens.