Поліморфізм гена CYP3A4*1G як предиктор гепатоксичності протитуберкульозної терапії

Abstract

Туберкульоз залишається важливою проблемою для країн Східної Європи, включаючи Україну. На жаль, спостерігається поширення мультирезистентного (МР ТБ) та розширенорезистентного (РР ТБ) туберкульозу, ко-інфекції – ТБ/ВІЛ. Частими причинами переривань лікування є збільшення кількості побічних реакцій у кінці основного курсу хіміотерапії. Серед заходів, що можуть попередити розвиток побічних реакцій протитуберкульозної терапії, важливе місце посідає персоніфікація лікування, тобто корекція фармакотерапії залежно від генетичних особливостей хворих. Відомо, що у хворих на туберкульоз, які є швидкими метаболізаторами згідно з генотипом CYP2E1, повільними ацетиляторами згідно з генотипом NAT2 або повільними метаболізаторами CYP3A4*1B, вище ризик виникнення ураження печінки. Згідно з даними літератури, фермент цитохром (CYP) 3A4/5 бере участь у метаболізмі понад третини лікарських препаратів. Активність ферменту значною мірою визначається поліморфізмом відповідних генів CYP3А. Відомо, що наявність поліморфної алелі *1G супроводжується уповільненням метаболізму опіоїду фентанілу, що пов’язують зі зниженням експресії CYP3A4 mRNA; з підвищенням ризику виникнення ішемічного порушення мозкового кровообігу, підвищенням гіполіпідемічної ефективності аторвастатину й гіпотензивної дії амлодипіну. Водночас дослідження щодо значення поліморфізму CYP3A4*1G у хворих на туберкульоз у літературі відсутні. Метою цього дослідження було вивчення значення поліморфізму CYP3A4*1G для функціонального стану печінки у хворих на ТБ легень під час протитуберкульозної терапії.

The risk of anti-tuberculosis (ATB) druginduced liver injury could be determined by genotype polymorphism of the xenobiotic-metabolizing enzymes. The aim of presented research was the investigation of an impact of CYP3A4*1G polymorphism on liver function in patients with TB during anti-tuberculosis therapy. There were analyzed case histories of 105 patients with newly diagnosed pulmonary TB at Odessa Regional TB Hospital in 2012-2014. We have considered their medical records at the beginning and at the end of inpatient treatment including activity of biochemical indices such as total bilirubin, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and gamma-glutathione transferase (GGT). The genotype CYP3A4*1G, 20230G>A was detected by PCR. At the beginning of the treatment the level of studied biochemical indices was almost the same regardless of CYP3A4*1G genotype. After the conducted in-patient treatment the biochemical indices in fast metabolizers insignificantly increased, while the level of bilirubin dropped by 10.4% (p<0.05). In slow metabolizers after in-patient treatment the serum total bilirubin level increased by 8.0% (p<0.05), the activity of ALT raised by 67.2% (p<0.05), AST – by 37.4% (p>0.05), also the number of the patients with ALT and AST level beyond normal almost doubled. After completion of in-patient treatment in moderate and slow metabolizers serum GGT activity increased by 2.5 times (p<0.05) and 1.3 times (p>0.05) correspondently, among fast metabolizers – on the contrary, the number of the individuals with increased GGT level dropped (p<0.05). Thus in slow metabolizers according to CYP3A4*1G genotype after completion of in-patient stage of anti-TB treatment the level of cytolysis and toxicity indexes was much higher than in fast metabolizers. That is why detection of CYP3A4*1G genotype of TB patients at the beginning of TB treatment could help to recognize a group of the individuals with increased risk of liver injury during therapy.

Риск лекарственного повреждения печени противотуберкулезными препаратами зависит от полиморфизма ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. Целью данного исследования было изучение влияния полиморфизма CYP3A4*1G на функциональное состояние печени у больных туберкулезом (ТБ) легких во время противотуберкулезной терапии. Был проведен анализ медицинских карт 105 больных с впервые выявленным ТБ легких в Одесском областном противотуберкулезном диспансере в 2012-2014 гг. Учитывали биохимические показатели, такие как билирубин, аланинаминотрансфераза (АлТ), аспартатаминотрансфераза (АсТ) и гамма-глутатионтрансфераза (ГТФ) в начале и при завершении стационарного лечения. Генотип CYP3A4*1G, 20230G>A определяли с помощью ПЦР. В начале лечения уровень исследованных биохимических показателей практически не отличался у носителей разного генотипа CYP3A4*1G. После проведенного лечения биохимические показатели у быстрых метаболизаторов незначительно выросли, однако уровень билирубина, наоборот, снизилися на 10,4% (р<0,05). У медленных метаболизаторов после стационарной фазы лечения уровень общего билирубина в крови увеличился на 8,0%, активность АлТ выросла на 67,2% (р<0,05), АсТ – на 37,4% (р>0,05); также количество пациентов с превышением нормального уровня практически удвоилось. После стационарного лечения у умеренных и медленных метаболизаторов активность ГТФ увеличилась в 2,5 (р<0,05) и 1,3 раза (р>0,05) соответственно, среди быстрых метаболизаторов – наоборот, количество с повышенным уровнем ГТФ уменьшилось (р<0,05). Таким образом, у медленных метаболизаторов согласно генотипу CYP3A4*1G после завершения стационарной фазы противотуберкулезной фазы уровень маркеров цитолиза и интоксикации был значительно выше, чем у быстрых метаболизаторов. Поэтому определение генотипа CYP3A4*1G у ТБ-больных в начале противотуберкулезной терапии позволит определить группы больных с повышенным риском лекарственного поражения печени.