Незважаючи на певні досягнення в попередженні та лікуванні хворих на туберкульоз, Україна все ще належить до країн зі значним поширенням мультирезистентних штамів збудника туберкульозу (ТБ). Залишається гострою проблема перерваного лікування, яке становить 9,4 % серед хворих на чутливий та 14,7–21,8 % – на хіміорезистентний ТБ. Частими причинами переривань лікування є збільшення кількості побічних реакцій наприкінці основного курсу хіміотерапії. Серед заходів, що можуть поліпшити ефективність лікування та попередити розвиток побічних реакцій внаслідок протитуберкульозної терапії, важливе місце посідає персоніфікація лікування, тобто корекція фармакотерапії в залежності від генетичних особливостей хворих. Відомо, що у хворих на туберкульоз, які згідно генотипу CYP2E1 є «швидкими метаболізаторами», або згідно генотипу CYP2С9 є «повільними метаболізаторами», мають більший ризик виникнення ураження печінки, ніж носії інших генотипів. Відомо, що фермент цитохром (CYP) 3A4/5 приймає участь у метаболізмі понад 30 % ксенобіотиків. В свою чергу активність ферменту у значній мірі визначається поліморфізмом відповідних генів CYP3А4. Попередніми дослідженнями було встановлено, що наявність поліморфної алелі гену CYP3А4*1G під час протитуберкульозної терапії супроводжується погіршенням функціонального стану печінки; водночас наявність поліморфної алелі гену CYP3А4*1В – навпаки, характеризується деяким поліпшенням функціонального стану печінки. Водночас мало дослідженим залишається комплексний вплив поліморфізму обох локусів – CYP3А4*1G та CYP3А4*1B, що визначають активність ферменту CYP3A4, на перебіг та ефективність протитуберкульозної терапії. Метою дослідження було вивчення можливого прогностичного значення поліморфізму генів CYP3A4 щодо перебігу та ефективності протитуберкульозної терапії хворих на ТБ легень.
Among the factors that can influence the course and effectiveness of
the treatment of pulmonary tuberculosis (TB) the genetic characteristics of
patients play an important role. It is established that cytochrome (CYP)
3A4/5 is involved in metabolism of more than 30 % of xenobiotics.
Consequently, the activity of this enzyme is greatly influenced by responsible genes, such as CYP3А4.
The aim of the study was the investigation of prognostic value of
CYP3A4 polymorphism on the course and effectiveness of anti-tuberculosis
therapy in patients with pulmonary TB.
Materials and methods. Using PCR method, a detection of polymorphism of CYP3A4*1B, CYP3A4*1G genes, which determine the activity of
CYP3A4 enzyme, was performed in 105 patients with newly diagnosed
pulmonary TB. We have revied medical records at the beginning and at the
end of inpatient treatment and considered the form, extent, regression
rate of TB-lesions, and the rate of smear-positive cases. A statistical analysis
of study data, expressed in absolute or relative values, was done using
Pearson’s chi-squared test.
Results: It was established that out of 105 enrolled TB-patients 84
individuals (80,0%) carried the genotype of “rapid metabolizers” (RA), the
rest – 15 (14,3%) and 6 (5,7%) individuals were “intermediate metabolizers”
(IM) and “slow metabolizers” (SM) correspondently. According to CYP3A4
genotype in patients with SM and IM the bi-lateral lesions as well as the
processes of pulmonary destruction and dissemination, as well as smearpositiveness occurred more frequently than in RM. For example, in IM
group the dissemination was observed almost two times more frequently
than in RM (Р<0,05; χ2=4,44). At the end of the in-patient treatment in SM
remaining TB-infiltrates observed more often, while the resolution of consolidation registered more rarely (66,7%) than in IM and RM (81,0% and
80,0%, correspondently). Also, in SM the TB infiltrates remained more often
than in RM (33,3% versus 8,3%, Р<0,05; χ2=4,44). At the same time in IM the
smear-positive status remained more often than in other groups.
Conclusion. Genotypes of “intermediate metabolizers” and “slow
metabolizers” according to CYP3A4 genes were associated with unfavorable pulmonary disease both at initiation and at the end of in-patient
phase of the TB treatment. Identification of CYP3A4 genotype in pulmonary TB patients allows allocation of the groups of high risk of unfavorable
TB course.
Среди факторов, которые могут влиять на течение и эффективность лечения туберкулеза (ТБ) легких, важное значение занимают
генетические особенности пациентов. Известно, что фермент цитохром (CYP) 3A4/5 принимает участие в метаболизме более 30 % ксенобиотиков. В свою очередь, активность фермента в значительной степени определяется полиморфизмом соответствующих генов CYP3А4.
Цель исследования — изучение возможной прогностической
роли полиморфизма генов CYP3A4 относительно течения и эффективности противотуберкулезной терапии больных ТБ легких.
Материалы и методы. С помощью метода ПЦР было проведено
определение полиморфизма двух генов — CYP3A4*1B, CYP3A4*1G,
которые определяют активность фермента CYP3A4, у 105 больных с
впервые диагностированным ТБ легких. Исследовали данные медицинский карт больных ТБ легких в начале и при завершении стационарной фазы лечения, учитывая форму, распространенность, темпы
разрешения ТБ-процесса, частоту бактериовыделения. Анализ различий показателей, выраженных в абсолютных и процентных величинах, в исследуемых группах проводили с применением критерия
χ2 Пирсона.
Результаты. Было установлено, что среди 105 больных ТБ легких
84 (80,0%) пациентов в соответствии с генотипом CYP3А4 принадлежали к категории «быстрых метаболизаторов» (RM), 15 (14,3 %) и 6 (5,7 %)
пациентов – к «умеренным метаболизаторам» (ІМ) и «медленным метаболизаторам» (SM). Согласно генотипу CYP3A4 в начале лечения у
носителей генотипа SM и IM чаще, чем у RM отмечалось двухсторонне
поражение легких, явления обсеменения и деструкции легочной
ткани, а также бактериовыделение. Например, среди ІМ процесс обсеменения отмечался почти в два раза чаще, чем среди RM (р < 0,05;
χ2 = 4,44). При завершении стационарной фазы лечения у SM несколько чаще сохранялись процессы ТБ-инфильтрации, в тоже время процессы рассасывания ТБ-инфильтратов среди SM отмечались несколько реже (66,7 %), чем у IM и RM – 81,0 % и 80,0 % соответственно. Также
среди SM чаще сохранялись явления инфильтрации легочной ткани,
чем у RM (33,3% против 8,3%, р < 0,05; χ2 = 4,44). В то же время среди IM
чаще сохранялись явления бактериовыделения, чем в других группах.
Вывод. Наличие генотипа «умеренных метаболизаторов» и «медленных метаболизаторов» у больных туберкулезом согласно генотипу
CYP3A4 ассоциируется с более неблагоприятным поражением легких
у больных, как в начале, так и в конце стационарной фазы противотуберкулезной терапии. Определение генотипа CYP3A4 у больных
туберкулезом позволяет выделить группы риска с неблагоприятным
течением туберкулезного процесса.
