Докінг-аналіз взаємодії пропоксазепаму з діазепамовим та ібупрофеновим місцями зв’язування людського сироваткового альбуміну

Abstract

Мета дослідження – вивчення взаємодій пропоксазепаму та деяких похідних 1,4-бенздіазепіну з людським сироватковим альбуміном методом молекулярного докінгу та аналіз складових цих взаємодій. Молекулярний докінг було проведено за допомогою програми iGEMDOCK v2.1, структури альбуміну (з діазепамом (2BXF) та ібупрофеном (2BXG)) отримані з бази даних біологічних макромолекул (http://www.rcsb.org/). Структури лігандів (діазепам, оксазепам, пропоксазепам, 3-гідроксипропоксазепам, ібупрофен) оптимізовано за величиною внутрішньої енергії в програмі Avogadro (v 1.2.0) і наведено у форматі *.pdb. Візуалізацію результатів докінгу виконано з використанням ресурсу ezCADD. Сполуки демонструють перехресну спорідненість до сайтів зв’язування, але більш схильні до взаємодії з бенздіазепіновим місцем зв’язування, при цьому енергія зв’язування пропоксазепаму (– 10,27 ккал/моль) є найбільшою серед досліджуваних структур і навіть перевищує цей показник для діазепаму. Розраховані в процесі молекулярного докінгу характеристики зв’язування відповідають реальним, але з частковим завищенням даних для діазепамового сайту. За результатами молекулярно докінгу до діазепамового та ібупрофенового сайтів зв’язування людського сироваткового альбуміну з референтними сполуками – діазепамом та ібупрофеном– було встановлено, що сполуки демонструють перехресну спорідненість до сайтів зв’язування, хоча діазепам демонструє більше значення енергії взаємодії (– 9,38 ккал/моль) з власним сайтом, ніж з ібупрофеновим (– 7,32 ккал/моль). Енергія зв’язування з діазепамовим сайтом для пропоксазепаму (– 10,27 ккал/моль) є найбільшою серед досліджуваних структур і навіть перевищує цей показник для діазепаму, а його положення відрізняється утворенням зв’язків з атомом брому (положення «7») на відміну від діазепаму, який взаємодіє через кисень карбонільної групи гетерокільця. В ібупрофеновому місці зв’язування пропоксазепам явно взаємодіє з іншім сайтом, але зі спільними амінокислотними залишками.

The aim of the study – to research the interactions of propoxazepam and some 1,4-benzodiazepine derivatives with human serum albumin by molecular docking and analysis of the components of these interactions. Molecular docking was carried out using the iGEMDOCK v 2.1 program, albumin structures (with diazepam (2BXF) and ibuprofen (2BXG)) were obtained from a database of biological macromolecules (http:// www.rcsb.org/). Structures of ligands (diazepam, oxazepam, propoxazepam, 3-hydroxypropoxazepam, ibuprofen) were optimized for internal energy in Avogadro (v 1.2.0) and presented in *.pdb format. Visualization of docking results was carried out using the ezCADD resource. The compounds show cross-affinity for binding sites, but are more prone to interact with the benzodiazepine binding site, while the binding energy of propoxazepam (– 10.27 kcal/mol) is the highest among the studied structures and even exceeds this indicator for diazepam. The binding characteristics calculated in the process of molecular docking correspond to the real ones, but with a partial overestimation of the data for the diazepam site. According to the results of molecular docking to the diazepam and ibuprofen binding sites of human serum albumin with the reference compounds – diazepam and ibuprofen, it was found that the compounds show cross-relatedness to the binding sites, although diazepam shows a higher interaction energy (– 9.38 kcal/mol) with its own site than with ibuprofen’s (– 7.32 kcal/mol). The energy of binding to the diazepam site for propoxazepam (– 10.27 kcal/mol) is the highest among the studied structures and even exceeds this indicator for diazepam, and its position differs in the formation of bonds with the bromine atom (position «7»), in contrast to diazepam, which interacts through the oxygen of the carbonyl group of the hetero ring. At the ibuprofen binding site, propoxazepam clearly interacts with a different site, but with common amino acid residues.