Дисертація присвячена вивченню нейрофармакологічного спектру дії 19 нових
сполук – 3-ацилокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепіну. Вивчення зв’язку структура -
гіпноседативні та протисудомні властивості 3-ацилокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепіну
показало, що досліджені сполуки проявляють високу снодійну (ED50 0,22-1,50 мг/кг),
протисудомну (ED50 0,05-0,42 мг/кг) і седативну активність (ED50 0,18-0,97 мг/кг), зі
збільшенням довжини ланцюга та ліпофільності їх фармакологічна активність падає.
Деякі з вивчених сполук не поступаються за фармакологічною дією препарату Левана® ІС
та його метаболіту 3-гідроксифеназепаму. При тривалому введенні циназепаму дозою 0,4
мг/кг (ED50) протягом (14 та 30 діб ) не спостерігається розвиток толерантності за
снодійним ефектом. На відміну від циназепаму при тривалому введенні 3-
гідроксифеназепаму дозою 0,25 мг/кг (ED50) протягом 30 діб спостерігається
толерантність за снодійним ефектом та відмічається відновлення седативної активності. Задопомогою аналізу ЕКоГ показано, що за характером впливу на цикл ″спання-неспання″ 3-гідроксифеназепам (2,5 мг/кг) не відрізняється від циназепаму, і не змінює структуру сну. Під впливом циназепаму і 3-гідроксифеназепаму у щурів з попереднім введенням резерпіну (2,0 мг/кг), який призводить до значних змін у структурі сну, нормалізується тривалість фази поверхневого повільнохвильового сну, збільшується тривалість фази парадоксального сну та знижується його фрагментованість до рівня інтактних щурів.
The thesis is devoted to study of neuropharmacological spectrum of action of 19 novel
compounds - 3-acyloxy-1,2-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-ones. The study relationships of
structure, anticonvulsant, hypnosedative properties of 3-acyloxy-1,2-dihydro-1,4-
benzodiazepines showed that the investigated compounds exhibit high anticonvulsant (ED50
0,05-042 mg/kg), hypnotic (ED50 0,22-1,50 mg/kg) and sedative activities (ED50 0,18-0,97
mg/kg) and their pharmacological activity is declining with increasing chain length and
lipophilicity. Some of the compounds studied are similar by their pharmacological activites to
drug Levanа® ІC and its metabolite 3-hydroxyphenazepam. With chronic administration of
cynazepam (0,4 mg/kg) for 14 and 30 days, there is no development of tolerance by the hypnotic
effect. In contrast, with chronic administration of 3-hydroxyphenazepam (0,25 mg/kg) for 30
days, the tolerance is developed by the hypnotic effect but sedative activity has been restored.
Results obtained on EEG-analysis of influence of 3-hydroxyphenazepam (2,5 mg/kg) on rats'
sleep structure were shown that 3-hydroxyphenazepam increased the total sleep time and didn't
change the duration of paradoxical sleep. Under the influence of cynazepam and
3-hydroxyphenazepam in rats, injected with reserpine, normal duration of slow wake sleep, as
well as paradoxical sleep are increased to the levels of intact rats.
Диссертация посвящена изучению нейрофармакологического спектра действия 19
новых соединений, 3-ацилокси производных 1,4-бенздиазепина, в сравнении с
циназепамом. Как показали исследования, 3-ацилокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-
2-оны в интервале доз (ED50 0,05-5,0 мг/кг) обладают широким спектром биологической
активности (снотворной седативной, противосудорожной, анксиолитической). Некоторые
из изученных соединений по снотворной и противосудорожной активности не уступают
циназепаму (препарату Левана® ІС) и его метаболиту 3-гидроксифеназепаму. Изучение
связи структура - гипноседативные и противосудорожные свойства 3-ацилокси-1,2-
дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов показало, что с увеличением длины ацильного
фрагмента и липофильности, фармакологическая активность соединений снижается.
Следует отметить, что исследуемые соединения обладают менее выраженной
миорелаксацией по сравнению с циназепамом и его метаболитом и являються
малотоксичными веществами с LD50 ≥ 650 мг/кг. Показано, что 3-ацилокси производные
1,4-бенздиазепина в дозе (0,4 мг/кг) не ухудшают кратковременную и долговременную
память у крыс в тесте водного лабиринта Морриса. Полученные результаты указывают на
перспективность поиска среди 3-ацилокси производных 1,4-бенздиазепина новых
соединений с нейротропной активностью и менее выраженными побочными эффектами.
Проведенное сравнительное изучение толерантности к циназепаму и его метаболиту при
хроническом введении на протяжении 14 и 30 суток показало, что при длительном
введении циназепама в дозе 0,4 мг/кг (ED50) экспериментальным животным сохраняется
снотворное действие препарата и развивается толерантность по седативному эффекту. В
отличие от циназепама у 3-гидроксифеназепама в дозе 0,25 мг/кг (ED50) на 30-е сутки
развивается толерантность по снотворному эффекту и отмечается восстановление
седативной активности. Таким образом, полученные в этом эксперименте результаты
свидетельствуют о благоприятном сочетании эффектов: у циназепама - сохранение
снотворного эффекта, а у его метаболита 3-гидроксифеназепама – восстановление
седативной активности.
