Inhibition of 4-aminopyridine-induced seizures in mice by a novel 3-substituted 1,4-benzodiazepine

Abstract

Some of highly effective antiepileptic substances share the polymodal pharmacological action which determines the possibility of their use for treatment of pathogenetically similar diseases. Inhibitory mediator systems influence for example, suggests the combination in the pharmacological spectrum such actions as antiepileptic, analgesic (antineuropathic) and other actions. The aim of the study was evaluation of anticonvulsant effect of 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one (propoxazepam) on the model of 4-aminopyridine (4-AP) – induced myoclonic seizures and characterization of its possible participation in modulation of the function of voltage-dependent potassium channels. 4-AP (10.3 mg/kg, subcutaneously) was administered 30 minutes after intraperitoneal administration of propoxazepam different doses (20, 28, 40, 60 and 80 mg/kg) and the time and quantity of myoclonic and tonic convulsions as well as total time to the lethal effect were evaluated. It was found that in this model, propoxazepam possess moderate activity (ED50 = 37,3 ± 7.9 mg/kg) Even at high doses (80 mg/kg) of the test compound, anticonvulsive action did not reach 100%. The quantity of myoclonic seizures and the latency time of their onset have no statistically significant differences in comparison with the data of animals of the control group. On the contrary, the number (and percentage representation) of tonic convulsions in the common seizure episode increased, which is due to the possible inhibitory effect of propoxazepam, which is carried out primarily through GABA-ergic mechanisms.

Полімодальність фармакологічної дії притаманна деяким з високоефективних протиепілептичних засобів та зумовлює можливість їх застосування при патогенетично споріднених станах. Вплив на гальмівні медіаторні системи у мозку визначає можливість поєднання у їхньому фармакологічному спектрі дії протиепілептичної, аналгетичної (антинейропатичної) та інших видів активності. Метою роботи була оцінка противосудомної дії 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3- пропокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепін-2-ону (пропоксазепам) на моделі судом, спричинених 4-амінопіридином (4-АП), та характеристика його можливої участі в модуляції функції потенціал-залежних калієвих каналів. 4-АП (10,3 мг/кг, підшкірно) вводили через 30 хв після внутрішньоочеревинного ведення різних доз пропоксазепаму (20, 28, 40, 60 та 80 мг/кг) і оцінювали кількість і час настання різних типів судом. Встановлено, що на цій моделі пропоксазепам виявляв помірну активність (ЕД50 = 37,3 ± 7,9 мг/кг). Навіть за високих доз (80 мг/кг) досліджуваної сполуки протисудомна дія не досягала 100%. Кількість міоклонічних судом і латентний час їх розвитку не зазнають статистично значущих відмінностей порівняно з показниками тварин контрольної групи. Навпаки, підвищується кількість (і процентна репрезентація) тонічних судом у загальному судомному нападі, що зумовлено можливою гальмівною дією пропоксазепама, яка реалізується переважно через ГАМК-ергічні механізми.

Полимодальность фармакологического действия свойственна некоторым высокоэффективным противоэпилептическим средствам и обусловливает возможность их использовании при патогенетически родственных состояниях. Влияние на тормозные медиаторные системы в мозге определяет возможность объединения в фармакологическом спектре противоэпилептической, анальгетической (антинейропатической) и других видов активности. Целью работы была оценка противосудорожного действия 7-бром-5-(охлорфенил)-3-пропокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пропоксазепама) на модели острых миоклонических судорог, вызванных 4-аминопиридином (4-АП), и характеристика его возможного участия в модуляции функции потенциал-зависимых калиевых каналов. 4-АП (10,3 мг/кг, подкожно) вводили через 30 мин после внутрибрюшинного ведения разных доз пропоксазепама и оценивали количество и время наступления различных типов судорог. Установлено, что на этой модели пропоксазепам проявлял умеренную активность (ЕД50 = 37,3 ± 7,9 мг/кг). Даже при высоких дозах (80 мг/кг) исследуемого соединения противосудорожное действие не достигало 100%. Количество миоклонических судорог и латентное время их развития не претерпевают статистически значимых отличий по сравнению с животными контрольной группы. Наоборот, повышается количество (и процентная репрезентация) тонических судорог в общем судорожном приступе, что обусловлено возможным тормозным действием пропоксазепама, реализующегося преимущественно через ГАМК-эргические механизмы.