Мета дослідження – визначення ролі та оцінка участі фенобарбітал-індукованих ферментів у метаболізмі 14С-етоксазепаму при інтрагастральному введенні. Радіоактивні сполуки виділяли двофазною екстракцією хлороформом з екскретів мишей, яким
вводили 14С-етоксазепам (10 мг/кг, інтрагастрально) окремо, або після попереднього введення
фенобарбіталу (80 мг/кг, 7 діб). Уміст індивідуальної речовини та окремих метаболітів визначали
препаративною тонкошаровою радіохроматографією та рідинною сцинтиляційною фотометрією.
Встановлено, що інтрагастральний спосіб введення речовини характеризується повільністю
процесів виведення певних груп метаболітів, а ренальний шлях виведення 14С-етоксазепаму є менш
ефективним, ніж процес виведення з калом (4,9 ± 1,1) та (8,2 ± 1,3) % відповідно). На
радіохроматограмах ліпофільних екстрактів наявність вихідної сполуки реєструється лише протягом першої доби експерименту, у подальшому збільшується кількість більш гідрофільних метаболітів
(гідроксильовані похідні).
Попереднє введення тваринам фенобарбіталу призводить до збільшення виведення кількості
загальних радіоактивних сполук та перерозподілу співвідношення різних груп метаболітів – статистично невірогідно збільшується загальна кількість ліпофільних метаболітів (з (4,7 ± 0,7) до (6,5 ±
0,5) %) та глюкуронових кон’югатів (з (3,6 ± 0,7) до (5,9 ± 1,7) %).
Ізоформи цитохрому P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP2C8), активність яких збільшується при
введенні фенобарбіталу, беруть незначну участь у метаболізмі 14С-етоксазепаму, підвищуючи
кількість загального радіоактивного матеріалу, що виводиться, з (13,2 ± 2,3) % до (17,5 ± 3,8) %.
Відмічається інтенсифікація процесів ароматичного гідроксилювання та відсутність суттєвого впливу реакцій О-дезалкоксилювання на загальний процес метаболізму етоксазепаму.
The aim of the study was to evaluate the role and participation of phenobarbital-induced CYP450 isoforms in metabolism of 14C-ethoxazepam after intragastral administration. Isotope-labeled compounds were extracted with chlorophorm from mice excretes (feces and urine)
after administration of 14C-ethoxazepam (10 mg/kg) alone or after previous treatment with phenobarbital
(80 mg/kg, 7 days). Unchanged compound and its metabolites were quantified using preparative thin layer
radiochromatography and liquid scintillation photometry.
It was found that after intragastral administration excretion of different metabolite`s groups changed
while renal excretion was less effective than with feces (4,9 ± 1,1) and (8,2 ± 1,3) % correspondingly).
Lipophilic extacts radiochromatogramms demonstrate the presence of unchanged substance only during
the first 24 hours after administration; further the quantity of more hydrophilic metabolites (hydroxylated
derivatives) increased.
Preliminary phenobarbital administration leads to enlarging in total radioactivity excretion and redistribution
of different metabolite`s groups: there was statistically unreliably increase the quantity of lipophilic
metabolites (from (4,7 ± 0,7) to (6,5 ± 0,5) %) and glucuronic conjugates (from (3,6± 0,7) to (5,9 ± 1,7) %).
Phenobarbital-induced cytochrome P450 izoforms (CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP2C8) participate
negligibly in 14C-ethoxazepam metabolism, increasing the total radioactivity excreted from (13,2 ± 2,3) %
до (17,5 ± 3,8) %. There are both intensification of aromatic hydroxylation and absence of essential
influence of O-desalcoxylation on the total ethoxazepam metabolism.
Цель исследования – определение роли и оценка участия фенобарбитал-индуцированных изоформ CYP450 в метаболизме 14С-этоксазепама при интрагастральном введении. Радиоактивные соединения выделяли двухфазной экстракцией хлороформом из экскретов
мышей, которым вводили 14С-этоксазепам (10 мг/кг, интрагастрально) отдельно, или после предварительного введения фенобарбитала (80 мг/кг, 7 сут). Содержание исходного соединения и отдельных метаболитов определяли препаративной тонкослойной радиохроматографией и жидкостной сцинтилляционной фотометрией. Установлено, что интрагастральный способ введения вещества характеризуется замедлением
процессов выведения некоторых групп метаболитов, а ренальный путь выведения 14С-этоксазепама менее эффективен, чем процесс выведения с калом (4,9 ± 1,1) и (8,2 ± 1,3) % соответственно). На радиохроматограммах липофильных экстрактов наличие исходного соединения регистрируется только в первые сутки эксперимента, в дальнейшем увеличивается количество более гидрофильных метаболитов (гидроксилированные производные). Предварительное введение животным фенобарбитала приводит к увеличению выведения количества общих радиоактивных соединений и перераспределению соотношения разных групп метаболитов – статистически недостоверно увеличивается общее количество липофильных метаболитов (с (4,7 ± 0,7) до (6,5 ± 0,5) %) и глюкуроновых конъюгатов (с (3,6 ± 0,7) до (5,9 ± 1,7) %). Изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP2C8), активность которых увеличивается при введении фенобарбитала, принимают незначительное участие в метаболизме 14С-этоксазепама, повышая количество выводимого радиоактивного материала с (13,2 ± 2,3) % до (17,5 ± 3,8) %. Отмечается интенсификация процессов ароматического гидроксилирования и отсутствие существенного влияния реакций О-дезалкоксилирования на общий процесс метаболизма этоксазепама.
