Нейротропна дія нових германійорганічних сполук : дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Abstract

Робота присвячена встановленню нефрофармакологічного профілю нових комплексних сполук на основі біс(µ-ксиларато)дигідроксодигерманатів з літієм, натрієм та калієм (відповідно ксигерм-1, -2, -3) на інтактних тваринах, а також в умовах моделювання нейропатологічних синдромів. Вперше виявлено, що ксигерм-3 ав широкий спектр протисудомної дії в умовах гострих та хронічних моделей судом і дозволяє передбачати ефективність при генералізованих клоніко-тонічних, фармакорезистентних формах нападів, абсансної епілепсії. При його 14-денному курсовому введенні не спостерігався розвиток нейротоксичних ефектів, толерантності. Ізоболографічний аналіз виявив синергічний характер взаємодії ксигерму -3 із класичними протиепілептичними (карбамазепіном, ламотриджином, вальпроатом натрію та ін.). В умовах моделей стереотипної поведінки та самостимуляції мозку ксигерм-1 викликав виразну дозозалежну антипсихотичну дію. Више викладене обумовлює доцільність подальшого доклінічного вивчення даних сполук як перспективних антиконвульсантів та антипсихотиків.

The pharmacological profile of the new complex biologically active compounds on the base of bis(µ-xylarate)dihydroxodigermanates with lithium, sodium and potassium (correspondently xygerm- 1, -2 and -3) influences on intact animals behaviour as well as in neuropathological syndromes modeling were tested in the present work. Xygerm-3 revealed the most expressed anticonvulsive activity in conditions of both acute and chronic seizure activity and to predict efficacy in generalized clonictonic, drug-resistant attacks and absence epilepsy forms. It has been shown that course administration of xygerm-3 for 14 days was not observed neurotoxic effects and development of tolerance. Isobolographic analysis of xygerm-3 revealed its selective potentiation of classic antiepileptic drugs (carbamazepine, lamotrigine, sodium valproat et al.). Under the conditions of stereotyped patterns of behavior and brain self-stimulation xygerm-1 caused a marked dose-dependent antipsychotic effect. This determines the feasibility of further pre-clinical studies of these compounds as anticonvulsants and antipsychotics drugs.

Работа посвящена оценке нейрофармакологического профиля новых комплексных соединений на основе бис(μ-ксиларато)дигидроксодигерманатов с литием, натрием и калием (соответственно ксигерм-1, ксигерм-2 и ксигерм-3) на интактных животных, а также в условиях моделирования нейропатологических синдромов. Впервые установлено, что ксигерм-1 и -3 обладают нейротропной активностью, направленность и выраженность которой зависит от структуры и дозы веществ. Ксигерм-3 (1680,0 мг/кг) оказывает выраженное депремирующее действие на центральную нервную систему. Ксигерм-1 (2100,0 мг/кг), наряду с незначительным активирующим влиянием на двигательную активность животных, проявляет седативный, ноотропный эффекты, увеличивает проявления пассивно-адаптивного поведения. Ксигерм-3 оказывал достоверно выраженный дозозависимый эффект на моделях судорог, вызванных такими хемоконвульсантами, как пентеленететразол, пикротоксин, пилокарпин, каиновая кислота, а также аудиогенных и фармакорезистентных 6-Гц-вызванных судорог (ЕД50 составляла соответственно 370,0, 486,7, 242,0, 540,0, 178,0 и 900,0 мг/кг). Однако он практически не был эффективен на моделях судорог, вызванных бикукуллином, стрихнином, 4-аминопирином, NMDA. При його курсовом введении в течение 14 дней не наблюдалось развитие нейротоксических эффектов, толерантності, не менялся судорожный порог; при отмене не возникало феномена отдачи. Изоболографичний анализ установил синергический характер взаимодействия ксигерма-3 с классическими противоэаилептическими препаратами (карбамазепином, ламотриджином, вальпроатом натрия и др.). В условиях моделей стереотипного поведения и самостимуляции мозга ксигерм-1 вызывал дозозависимое антипсихотическое действие. По показателям интенсивности и продолжительности элементов стереотипного поведения данное вещество в дозе 1200 мг/кг оказывало наиболее выраженный антипсихотический эффект по сравнению с референспрепаратами - лития хлоридом (400,0 мг/кг) и галоперидолом (0,8 мг/кг). Таким образом, ксиларатные соединения германия демонстрируют нейротропную активность, выраженность и направленоость которой зависит как от химической структуры, так и особенностей моделирования синдромов.