ОБГРУНТУВАННЯ. Однією із вагомих причин невдач лікування туберкульозу (ТБ) є недостатня сироваткова концентрація протитуберкульозних препаратів (ПТП) в крові хворих, що сприяє розвитку медикаментозної резистентності штамів
M. tuberculosis і формуванню мультирезистентного туберкульозу (МРТБ), а також значної кількості випадків резистентного до ізоніазиду форм.
МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ полягала в комплексній оцінці ролі визначення типу ацетилятора згідно генотипу N-ацетилтрансферази 2 та впливу поліморфізму генів глутатіон-S-трансферази класу М1 на ефективність лікування хворих на
туберкульоз для індивідуальної корекції дози протитуберкульозних препаратів та вибору шляху введення ліків для
досягнення пікової сироваткової їх концентрації.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ. Визначення поліморфізму генів системи детоксикації ксенобіотиків, і зокрема GSTM1, проводилося з використанням набору реагентів «АмпліСенс® GSTM1-EPh», методом мультиплексної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Генотип ацетилювання визначався шляхом алель-специфічної ампліфікації NAT2 алелів за ПЛР. Були
використані специфічні праймери для дикого (wt) і мутантного алелів M1, M2 і M3. Таким чином, було досліджено NAT2
поліморфізм C>T 481 NAT2*5A, G>A 590 NAT2*6A, G>A 857 NAT2*7A/B M3.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ. Наявність делеції функціональної зони поліморфної ділянки гена GSTM1 збільшує ризик низької ефективності лікування хворих на туберкульоз легень (за відсутності Ro-динаміки чи негативної
Ro-динаміки) у 1,85 рази [OR = 3,55, р = 0,035] та має найнижчі шанси на часткове [OR = 0,22, р = 0,018] і повне розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін в легенях чи загоєння порожнини розпаду після проведеної терапії [OR = 0,15,
р = 0,004], супроводжується низькою ймовірністю припинення бактеріовиділення на 60, 90 (для ВДТБ, ПРТБ) дозах [OR
= 0,07, р = 0,002 і OR = 0,37, р = 0,04]; 0-генотип гена GSTM1 є протективним щодо появи ВДТБ [OR = 0,37, р= 0,04 і OR =
0,22, р = 0,007]. Відсутність мутації гена GSTM1 навпаки є чинником ризику ВДТБ [OR = 2,67, р = 0,033], однак при цьому
підвищує шанси на позитивну Ro-динаміку під впливом лікування із розсмоктуванням (повним / частковим) вогнищево-інфільтративних змін, чи загоєнням порожнини розпаду (у 1,39 і 1,44 рази [OR = 4,50, р = 0,009 і OR = 6,75, р = 0,002,
відповідно]), підвищує ймовірність припинення бактеріовиділення вже на 60 дозі у 1,5 рази [OR = 14,06, р = 0,005].
ВИСНОВКИ.Визначення концентрації ізоніазиду через 4 год після прийому препарату може допомогти у прогнозуванні наслідків лікування ТБ і можливої корекції терапії захворювання.
З метою покращання ефективності лікування доцільною є рекомендація щодо збільшення терапевтичної дози ізоніазиду у хворих на ТБ з генотипом «швидких ацетиляторів» принаймні до 7-8 мг/кг на добу та застосування парентерального
шляху введення препарату.
BACKGROUND. One of the important reasons of treatment falures of tuberculosis (TB) is insufficient serum concentration of anti-TB drugs in the blood of patients which contributes to the development of drug resistance strains of M.
tuberculosis and the formation of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), as well as a significant number of forms
resistant to isoniazid.
THE PURPOSE of the study was to assess the role of determining the type of acetylator according to the N-acetyltransferase 2 genotype and the influence of the M1 class glutathione-S-transferase gene on the efficacy of treatment for TB patients for the individual dose adjustment of anti-TB drugs and the choice of the route of administration of drugs to achieve
peak serum concentrations .
MATERIAL AND METHODS. Determination of the polymorphism of the genes of the xenobiotic detoxification system,
and in particular GSTM1, was carried out using the AmplisSense® GSTM1-EPh reagent set by the Multiplex Polymerase
Chain Reaction (PCR) method. The genotype of acetylation was determined by allele-specific amplification of NAT2 alleles
by PCR. Specific primers for wild (wt) and mutant alleles M1, M2 and M3 were used. Thus, the NAT2 polymorphism C> T 481
NAT2* 5A, G> A 590 NAT2 * 6A, G> A 857 NAT2 * 7A/B M3 was investigated.
RESULTS AND DISCUSSION. The presence of deletion of the functional zone of the polymorphic site of the GSTM1 gene
increases the risk of a low efficiency of treatment for patients with pulmonary tuberculosis (in the absence of Ro-dynamics
or negative Ro-dynamics) by 1.85 times [OR = 3.55, p = 0.035] and has the lowest chances on partial [OR = 0.22, p = 0.018]
and complete resorption of focal-infiltrative changes in the lungs or healing of the cavity of decay after treatment [OR =
0.15, p = 0.004], accompanied by a low probability of stopping bacterial secretion by 60, 90 (for VDTB, PRTB) at doses [OR =
0.07, p = 0.002 and OR = 0.37, p = 0.04]; The 0-genotype of the GSTM1 gene is protective against the appearance of VDTB
[OR = 0.37, p = 0.04 and OR = 0.22, p = 0.007]. The absence of mutation in the GSTM1 gene, on the contrary, is a risk factor
for VDTB [OR = 2.67, p = 0.033], however, it increases the chances for positive Ro-dynamics under the influence of treatment
with resorption (full / partial) focal-infiltrative changes, or healing of the decay cavity (1.39 and 1.44 times [OR = 4.50, p =
0.009 and OR = 6.75, p = 0.002, respectively]), increases the likelihood of a bacterial withdrawal of at least 60 doses of 1.5
times [OR = 14.06, p = 0.005].
CONCLUSIONS. Determining the concentration of isoniazid 4 hours after taking the drug can help predict the effects of
TB treatment and possible correction of the treatment of the disease. In order to improve the efficacy of treatment, it is
advisable to increase the therapeutic dose of isoniazid in patients with TB with the genotype of "fast acetylators" at least 7-
8 mg/kg per day and the use of the parenteral route of administration.
ОБОСНОВАНИЕ. Одной из весомых причин неудач лечения туберкулеза (ТБ) является недостаточная концентрация противотуберкулезных препаратов (ПТП) в крови больных, что способствует развитию лекарственной резистентности штаммов
M. tuberculosis и формированию мультирезистентного туберкулеза (МРТБ), а также значительного количества случаев резистентных к изониазиду форм.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ заключалась в комплексной оценке роли определения типа ацетиляторов согласно генотипа Nацетилтрансферазы 2 и влияния полиморфизма генов глутатион-S-трансферазы класса М1 на эффективность лечения больных
ТБ для индивидуальной коррекции дозы ПТП и выбора пути введения лекарств для достижения максимальной сывороточной
их концентрации .
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Определение полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков, и в частности GSTM1,
проводилось с использованием набора реагентов «АмплиСенс® GSTM1-EPh», методом мультиплексной полимеразной цепной
реакции (ПЦР). Генотип ацетилирования определялся путем аллель-специфической амплификации NAT2 аллелей по ПЦР. Были
использованы специфические праймеры для дикого (wt) и мутантного аллелей M1, M2 и M3. Таким образом, было исследовано
NAT2 полиморфизм C> T 481 NAT2 * 5A, G> A 590 NAT2 * 6A, G> A 857 NAT2 * 7A / B M3.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Наличие делеции функциональной зоны полиморфной участка гена GSTM1 увеличивает
риск низкой эффективности лечения больных туберкулезом легких (при отсутствии Ro-динамики или негативной Ro-динамики) в 1,85 раза [OR = 3,55, р = 0,035] и имеет самые низкие шансы на частичное [OR = 0,22, р = 0,018] и полное рассасывание очагово-инфильтративных изменений в легких или заживления полости распада после проведенной терапии [OR = 0,15, р =
0,004], сопровождается низкой вероятностью прекращения бактериовыделения на 60, 90 (для ВДТБ, ПРТБ) дозах [OR = 0,07,
р = 0,002 и OR = 0,37, р = 0,04]; 0-генотип гена GSTM1 является эффективным предупреждением относительно появления ВДТБ
[OR = 0,37, р = 0,04 и OR = 0,22, р = 0,007]. Отсутствие мутации гена GSTM1 наоборот является фактором риска ВДТБ [OR = 2,67,
р = 0,033], однако при этом повышает шансы на положительный Ro-динамика под влиянием лечения с рассасыванием (полным
/ частичным) очагово- инфильтративных изменений, или заживлением полости распада (в 1,39 и 1,44 раза [OR = 4,50, р = 0,009
и OR = 6,75, р = 0,002, соответственно]), повышает вероятность прекращения бактериовыделения уже на 60 дозе в 1,5 раза [OR
= 14,06, р = 0,005].
ВЫВОДЫ. Определение концентрации изониазида через 4 часа после приема препарата может помочь в прогнозировании
последствий лечения ТБ и возможной коррекции терапии заболевания.
С целью улучшения эффективности лечения целесообразна рекомендация по увеличению терапевтической дозы изониазида
у больных ТВ с генотипом «быстрых ацетиляторов» по крайней мере до 7-8 мг / кг в сутки и применения парентерального пути
введения препарата.
